Фибрилляция предсердий (Afib), заболевание сердца, вызывающее учащенное нерегулярное сердцебиение, повышающее риск инсульта и сердечной недостаточности, довольно часто встречается у пожилых людей. Однако его форма с ранним началом относительно редка, поражая менее одного процента американцев в возрасте до 65 лет. Его редкость предполагает наличие сильного генетического компонента, но потенциальные генетические преступники остаются неуловимыми.
Общенациональная исследовательская группа, возглавляемая учеными из Института Броуд Массачусетского технологического института и больницы общего профиля Гарварда и Массачусетса, обнаружила тесную взаимосвязь между ранним началом Afib и мутациями, нарушающими TTN, ген, который помогает поддерживать структуру сердечной мышцы. Согласно этим новым результатам, примерно у двух процентов из почти 2800 обследованных пациентов с ранним началом Afib была мутация потери функции в TTN, процент, который увеличивался, чем моложе был пациент.
TTN также связан со многими формами кардиомиопатии, заболеваниями сердечной мышцы, из-за которых сердцу становится труднее перекачивать кровь по всему телу.
Исследование, проведенное совместно с Консорциумом Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) Национального института сердца, легких и крови (NHLBI), было опубликовано в JAMA и представляет собой первый случай, когда исследователи смогли связать мутации с потерей функции. в одном гене с ранним началом Afib.
"Мы знаем, что Afib передается по наследству, что варианты во многих генах, вероятно, способствуют этому, и что генетика имеет сильное влияние на людей, которым поставлен диагноз в молодом возрасте," сказал Патрик Эллинор, ассоциированный член Инициативы по сердечно-сосудистым заболеваниям Института Броуда и кардиолог из службы сердечной аритмии в MGH. "Но до сих пор нам не удавалось найти прочной связи между ранним началом Afib и каким-либо одним геном или мутацией."
Эллинор является соавтором исследования вместе с Кэтрин Лунетта из Framingham Heart Study и Бостонского университета и Стивеном Любицем из Broad и MGH.
Для изучения генетических влияний, лежащих в основе раннего начала афибермии, Эллинор, Лунетта, Любитц, первый автор Сеунг Хоан Чой и их коллеги собрали данные о последовательности всего генома у 2781 американца в возрасте до 66 лет, которые приняли участие в девяти исследованиях, которые участвовали в TOPMed.
Затем команда провела общегеномное ассоциативное исследование (GWAS), измеряя степень, в которой общие генетические варианты влияют на риск развития афибиалгии с ранним началом у любого конкретного человека.
Начиная с списка более 8.2 миллиона вариантов, команда сузила свой поиск до 26 областей генома, которые предыдущие усилия были связаны с Afib, специально ища редкие генетические варианты, которые могли бы предотвратить экспрессию или функцию гена. Из 84 генов в этих 26 регионах только TTN был сильно связан с Afib.
Самым интересным оказалась связь между TTN и возрастом. Мутации в гене появились через 2 года.1 процент от всей группы участников изучили. Однако, когда команда разбила данные по возрасту начала, выявилась закономерность: чем раньше пациенту был поставлен диагноз, тем больше вероятность, что у него будет мутация TTN. Более шести процентов пациентов младшей возрастной группы, которым был поставлен диагноз моложе 30 лет, имели мутации TTN.
Кроме того, пациенты с ранним началом Afib с мутацией TTN были диагностированы в среднем более чем на пять лет раньше, чем пациенты без.
TTN кодирует белок под названием тайтин, который действует как молекулярный каркас внутри клеток сердечной мышцы. Дефекты тайтина связаны со многими формами кардиомиопатии. Однако, несмотря на то, что пациенты с кардиомиопатией часто также испытывают афиб, молекулярная взаимосвязь между ними все еще не ясна.
"ТТН хорошо известен в кардиологии," сказал Эллинор. "Мутации с потерей функции в нем являются причиной многих кардиомиопатий. Но это первый раз, когда мы видим связь между этим и ранним началом афибиопатии."
Команда отмечает, что ассоциация Afib-TTN, полученная на основе их данных, на данный момент является всего лишь ассоциацией. Результаты не позволяют предположить, играют ли мутации TTN активную роль в возникновении раннего начала Afib.
Тем не менее, Эллинор указывает, что данные действительно предполагают, что более детальный подход к лечению афибрилляции на ранних стадиях может быть целесообразным.
"Стандартным подходом к лечению Afib на сегодняшний день являются препараты для разжижения крови, лекарства для контроля сердечного ритма или инвазивная процедура, называемая катетерной аблацией. Но может случиться так, что у самых маленьких пациентов мы можем спросить, стоит ли нам отступить и рассмотреть вопрос о генетическом тестировании и, возможно, поискать тонкие признаки кардиомиопатии," он сказал. "Кроме того, мы еще не знаем, имеют ли пациенты с мутацией TTN другой результат, или мы должны стратифицировать пациентов по лечению на основе их статуса TTN, или мы должны наблюдать за молодыми пациентами с Afib, чтобы увидеть, не разовьется ли у них кардиомиопатия. Это все важные вопросы, на которые нужно ответить."