Комбинация трех генных мутаций приводит к смертельной болезни сердца человека

Врожденные пороки сердца встречаются у 1% живорожденных, и затронутым младенцам может потребоваться несколько операций, пожизненное лечение или пересадка сердца. У многих пациентов точная причина врожденного порока сердца неизвестна. Хотя становится все более очевидным, что эти пороки сердца могут быть вызваны генетическими мутациями, не совсем понятно, какие гены задействованы и как они взаимодействуют. Генетические мутации, также называемые генетическими вариантами, также могут вызывать нарушение функции сердца, но тип и тяжесть дисфункции широко варьируются даже среди людей с той же мутацией.

Проект «Геном человека» позволил ученым выявить некоторые редкие случаи заболевания, вызванные серьезными мутациями одного гена, но ученые считают, что более распространенные формы заболевания могут быть результатом комбинации более тонких генетических мутаций, действующих совместно. Тем не менее экспериментальное доказательство этой концепции болезни человека оставалось неуловимым – до сих пор.

В статье, опубликованной 31 мая в журнале Science, ученые из Института Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) использовали технологические достижения, чтобы доказать, что три тонких генетических варианта, унаследованные в пределах одной семьи, работали вместе, вызывая сердечные заболевания у нескольких братьев и сестер. в очень молодом возрасте.

"Идея о том, что несколько генетических вариантов необходимы, чтобы вызывать самые сложные заболевания, существует уже давно, но доказать это было сложно," сказал Кейси Гиффорд, доктор философии.D., научный сотрудник Gladstone, который является первым автором статьи. "С появлением редактирования генома CRISPR и улучшением технологии плюрипотентных стволовых клеток человека мы почувствовали, что наконец-то получили нужные инструменты для проверки этой гипотезы, как только мы нашли подходящий случай для изучения."

Верным случаем оказалась семья, в которой несколько детей страдали одной и той же формой тяжелого врожденного порока сердца, что привело к плохой работе сердца. Президент Гладстона и кардиолог UCSF Benioff Children’s Hospitals Дипак Шривастава, доктор медицины, впервые столкнулся с семьей, когда лечил двухмесячного ребенка от некомпактного левого желудочка, типа сердечного заболевания, при котором клетки в левом желудочке не созревают полностью и не созревают. поэтому не может хорошо сокращаться, что приводит к сердечной недостаточности. Хотя этот ребенок выжил после того, как ему потребовалось экстренное жизнеобеспечение, у нее был брат или сестра, которые умерли от того же состояния, что и плод, в третьем триместре, и ее 4-летняя сестра также страдала от аналогичного состояния. Проведя тесты на сердцах обоих родителей, исследователи выяснили, что у отца также была более легкая, взрослая версия болезни, в то время как сердце матери было нормальным.

"Учитывая тяжесть заболевания у детей и тот факт, что у одного из родителей была бессимптомная форма, мы подозревали, что заболевание у детей было вызвано сочетанием генов матери и отца," – говорит Шривастава, старший автор статьи.

Чтобы проверить эту теорию, исследователи секвенировали геном семьи и обнаружили, что у отца были мутации в двух генах, MKL2 и MYH7, которые подвергали его риску сердечных заболеваний. Обычно в нашем геноме две копии каждого гена, и в этом случае только одна копия MKL2 и MYH7 была мутирована, что привело к изменению только одной из сотен аминокислот. Все трое детей унаследовали не только обе эти мутации от своего отца, но и третью мутацию от матери, нарушающую одну копию гена NKX2-5. Эта мутация также затронула только одну аминокислоту, и о ней сообщалось среди населения в целом без сердечных заболеваний. Но у детей также было много других общих генетических вариантов, поэтому вопрос о том, достаточно ли изменения одной копии этих трех генов, чтобы вызвать болезнь, оставалось открытым.

Используя редактирование генома CRISPR, команда Шриваставы создала точно такие же мутации в одной копии каждого гена у мышей. Мыши, у которых была только одна копия двух вариантов отца или вариант матери, не проявляли никаких признаков сердечного заболевания. Примечательно, что у мышей, у которых были все три варианта, были обнаружены пороки сердца, имитирующие те, которые наблюдались у детей. Произошло не только повреждение структуры и функции сердца, аналогичное человеческому заболеванию, но и изменения в экспрессии сотен других генов, необходимых для развития сердца и коронарной сосудистой сети.

"Наши результаты показывают, что ген, унаследованный от матери, усугубил проблему, вызванную генами отца, что привело к гораздо более тяжелой форме сердечного заболевания у детей," объяснила Гиффорд, которая была научным сотрудником Фонда исследования рака Дэймона Руньона, когда проводила исследование.

На последнем этапе исследователи создали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки от каждого члена семьи, а затем превратили стволовые клетки в бьющиеся клетки сердца. Клетки детей, несущие все три мутации, показали признаки болезни, а клетки родителей – нет.

Исследователи говорят, что исследование также отвечает на важный вопрос о том, как люди с одной и той же генной мутацией могут иметь разные формы заболевания. Например, мутации гена MYH7 ранее были связаны с несколькими различными типами как врожденных, так и взрослых заболеваний сердца. Новые данные предполагают, что ген-модификатор, в данном случае NKX2-5, влияет на эффект вариантов MYH7, чтобы изменить проявление болезни.

"Эта работа, наконец, предоставляет экспериментальное доказательство того, как ген-модификатор может функционировать, чтобы влиять на процесс болезни у людей, и как несколько генов работают вместе, вызывая заболевание человека," сказал Шривастава, который также является профессором педиатрии, биохимии и биофизики в UCSF. "Это указывает нам на способ, которым вы можете улучшить или ухудшить мутацию в гене, в зависимости от того, с чем она сочетается. Это открытие открывает дверь к выявлению генетических модификаторов болезни и их использованию в качестве мишеней для разработки новых терапевтических средств."

Бумага, "Олигогенное наследование сердечного заболевания человека с участием генетического модификатора," была опубликована в журнале Science 31 мая 2019 г.

Портал хороших новостей