Осмысление «телеги впереди лошади» в клетках млекопитающих

Ген слияния – это новый ген, полученный путем соединения частей двух разных генов. В настоящее время считается, что слияние генов может происходить в клетках с нестабильным геномом, когда часть ДНК с одной хромосомы перемещается на другую хромосому. Когда гибридный ген транскрибируется в РНК, продукт представляет собой гибридную РНК, которая затем транслируется в гибридный белок. Слитые белки могут привести к развитию рака. Например, они обнаруживаются при некоторых типах рака, таких как лейкемия, простата, грудь, легкие и другие, и изучаются для диагностики и лечения этих заболеваний.

"Согласно этому общепринятому представлению, гибридные гены предшествуют гибридной РНК, но некоторые исследования вызывают сомнения в том, что это всегда так. В частности, исследования рака сообщили о наличии гибридной РНК у людей, у которых соответствующий гибридный ген не может быть обнаружен," сказал автор-корреспондент д-р. Лайсинг Йен, доцент кафедры патологии & иммунологии и молекулярной и клеточной биологии в Медицинском колледже Бейлора.

Чтобы объяснить эти результаты, около 10 лет назад ученые предложили гипотезу «телега перед лошадью», которая выдвигает идею о том, что слитная РНК может образовываться первой, а затем направлять перестройку генов с образованием соответствующего слитного гена. Хотя этот процесс был обнаружен у более простых организмов, таких как парамеций, исследования еще не вышли, чтобы показать, что предлагаемые РНК-опосредованные перестройки генов также происходят в клетках млекопитающих. До настоящего времени.

"Лаборатория Йена работает над РНК, и одним из наших интересов является ее изучение в отношении рака, в частности рака яичников и простаты," сказал первый автор д-р. Сачин Кумар Гупта, научный сотрудник по патологии Медицинского колледжа Бейлора. "В этом исследовании мы выяснили, действительно ли телега опережает лошадь. Может ли гибридная РНК индуцировать соответствующий гибридный ген?"

Исследователи работали с клеточной линией рака простаты LNCaP, в которой отсутствует гибридный ген TMPRSS2-ERG, обнаруженный в 50% случаев рака простаты. Тестировать "телега перед лошадью" Согласно гипотезе Гупта и его коллеги экспрессировали в клетках LNCaP короткую гибридную РНК, состоящую из части гена TMPRSS2 и части гена ERG. Если короткая гибридная РНК привела к образованию гибридного гена TMPRSS2-ERG, они ожидали найти доказательства вновь созданного гибридного гена как в геноме ДНК, так и в форме полноразмерной гибридной РНК, полученной из этого гибридного гена.

Осмысление “телеги впереди лошади”

"Когда мы выразили смысловую или кодирующую короткую гибридную РНК, мы не обнаружили свидетельств того, что гибридный ген был сформирован," Гупта сказал. "Затем мы подумали, почему бы вместо этого не попробовать антисмысловую гибридную РНК??"

Антисмысловая РНК – это цепь РНК с последовательностью, комплементарной последовательности смысловой или кодирующей РНК. Кодирующая РНК – это та, которая участвует в трансляции генетических инструкций в белок. Теоретически, как объясняют авторы, антисмысловые РНК должны связываться с одним и тем же сегментом генома, с которым связывается смысловая РНК, только с другой цепью ДНК, и могут опосредовать перестройки генов, приводящие к образованию гибридных генов.

"Мы обнаружили, что если мы сверхэкспрессируем короткую гибридную РНК в антисмысловой ориентации, но не в смысловой ориентации, мы можем вызвать слияние генов в условиях культуры ткани за три дня," Йен сказал. "Мы показали это для двух разных генов слияния."

"Мы были очень удивлены. Это некодирующая РНК, для которой мы показали новую функцию: она может индуцировать образование гибридных генов. Антисмысловая РНК, а не смысловая РНК – это телега впереди лошади," Гупта сказал.

Исследователи также показали, что это индуцированное РНК слияние генов может происходить в здоровых нормальных клетках. Экспрессия антисмысловой гибридной РНК в линиях нормальных эпителиальных клеток предстательной железы приводила к образованию соответствующего гибридного гена в этих клетках.

"Наше исследование предполагает механизм ранней стадии образования слитых генов рака, который открывает новые перспективы в развитии рака," Йен сказал. "Мы открыли второй способ рекомбинации генов. Мы предполагаем, что этот процесс опосредуется РНК с последовательностями, которые аналогичны последовательностям соединенных генов и являются антисмысловыми по отношению к ним."

Слитные гены рака важны для терапии и разработки биомаркеров. Гены слияния также могут многое сказать о том, как нормальная клетка начинает превращаться в раковую. Таким образом, как объясняют авторы, понимание механизмов образования гибридных генов может привести к разработке методов лечения рака.

Затем исследователи хотели бы выяснить, может ли РНК-опосредованное слияние генов происходить и при других типах рака, и изучить молекулярный механизм диагностики и лечения.

Портал хороших новостей