Синонимичные генетические изменения: вовсе не молчаливые

Так называемое "тихий" или "синоним" генетические изменения не приводят к изменению белков. Но они, тем не менее, могут влиять на многочисленные функции клетки и, следовательно, на болезненные процессы. Ученые из Немецкого онкологического консорциума, Немецкого центра исследования рака и Фрайбургского университета создали обширную базу данных всех синонимичных мутаций, когда-либо обнаруженных при раке. Это "справочник" который предоставляет исследователям рака всю доступную информацию по каждому из этих предположительно "тихий" мутации с первого взгляда. На примере важного онкогена исследователи показывают, как синонимичные мутации могут влиять на функцию этого фактора рака.

Раковые заболевания вызваны изменениями генетического материала. Как правило, поражаются гены, которые стимулируют рост рака (онкогены) или противодействуют развитию рака (гены-супрессоры). В бесчисленных исследованиях, проведенных за последние десятилетия, исследователи рака проанализировали, какая мутация играет, какую роль в каком типе рака. Однако они в основном сосредоточены на мутациях, которые приводят к изменению аминокислотной последовательности белков.

"Большая часть генетических изменений вообще не влияет на аминокислотную последовательность," объясняет Свен Дидерихс, чье отделение является филиалом Немецкого центра исследования рака (DKFZ), Фрайбургского университета и Немецкого онкологического консорциума (DKTK). Это связано с тем, что в генетическом коде большинства аминокислот имеется несколько "слова" которые отличаются последним, третьим строительным блоком ДНК. Если мутация влияет на этот строительный блок, ничего не меняется в аминокислотной последовательности и, следовательно, в образующемся белке. В прошлом это называлось "тихий" мутации, но теперь это более вероятно "синоним" мутации.

"Сегодня мы знаем, что синонимичные мутации играют роль во многих заболеваниях и могут, например, влиять на реакцию рака на терапию. Тем не менее, их важность для развития рака отнюдь не так хорошо изучена, как важность мутаций, изменяющих белок," сказал Дидерикс. Синонимичные мутации могут разными способами вмешиваться в важные клеточные процессы: они влияют на стабильность РНК, ее трехмерную складчатую структуру или на то, насколько эффективно РНК транслируется в белки.

Дидерихс и его коллеги из Гейдельберга и Фрайбурга создали обширную базу данных, которая содержит все синонимичные мутации, обнаруженные в геноме рака, и объединяет их с исчерпывающей дополнительной информацией: какова функция пораженного гена, какое положение в гене мутировано? В каких раковых опухолях мутация была обнаружена до сих пор и как часто?

База данных SynMIC содержит в общей сложности 659 194 записей о 88 различных типах рака. "Коллеги могут использовать его в качестве справочника для получения простой и исчерпывающей информации об синонимичных мутациях, встречающихся в раковых опухолях, с которыми они имеют дело," сказал Дидерикс.

На примере важного онкогена KRAS Дидерихс и его команда исследователей подробно демонстрируют, как синонимичные мутации, фактически обнаруженные у онкологических больных, влияют на структуру РНК и производство белка.

Примерно восемь процентов всех канцерогенных мутаций, затрагивающих один строительный блок ДНК, являются синонимичными мутациями. Ранее исследователи предполагали, что эти якобы "тихий" мутации не подвергались селективному давлению при раке. Но тогда они должны быть более или менее случайным образом распределены по геному – что не так, как показала детальная расшифровка геномов рака в последние десятилетия.

Дидерикс и его коллеги нашли еще один аргумент, который решительно выступает против гипотезы случайности: особенно в начале всех сегментов генов, кодирующих белок, они картировали значительно меньше мутаций – изменяющих белок, а также синонимичных – чем в дальнейшем ходе генов. "Это показатель того, что любая мутация в этой области сильнее влияет на клетку. Селективное давление может помешать мутировавшим клеткам самоутвердиться," сказал Дидерикс. "И это избирательное давление, очевидно, будет также существовать против синонимичных мутаций.

Портал хороших новостей