CARD9 – это молекула, которая играет роль в защите млекопитающих, включая человека, от грибковых инфекций. Исследование, опубликованное 17 декабря в журнале PLOS Pathogens, показывает, как CARD9 специфически защищает центральную нервную систему (ЦНС) млекопитающих, результаты, которые могут помочь в разработке иммунной терапии против опасных грибковых инфекций.
Несмотря на мощные доступные лекарства, грибковые инфекции, в том числе вызываемые распространенным патогеном Candida, могут вызывать серьезные заболевания и смерть у людей. Исследователи надеются улучшить лечение грибковых инфекций за счет усиления иммунного ответа пациента в дополнение к стандартному медикаментозному лечению. Чтобы разработать такую иммунную терапию, необходимо понимать противогрибковую иммунную защиту человека.
Люди, рожденные с дефектом гена, кодирующего белок CARD9, заболевают грибковыми инфекциями, поражающими ЦНС. В своем стремлении понять, как CARD9 защищает ЦНС от грибковых заболеваний, Михаил Лионакис из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США в Бетесде, США, и его коллеги изучали пациента-человека без функционального CARD9 и мышей, сконструированных с отсутствием Card9 (мышь эквивалент).
У пациентки, 11 лет, диагностирована кандидозная инфекция головного мозга, мозговых оболочек и окружающих тканей. Когда исследователи секвенировали ее ген CARD9, они обнаружили мутацию, нарушающую функцию белка CARD9. Затем они провели подробный анализ иммунных клеток девочки, чтобы увидеть, как мутация повлияла на их функции, и обнаружили, что клетки, называемые нейтрофилами (которые, как известно, имеют решающее значение для противогрибкового иммунного ответа), практически отсутствуют в инфицированной ЦНС. пациент.
У девочки было нормальное количество нейтрофилов и, по всей видимости, они функционировали, но вместо того, чтобы переместиться в ее ЦНС после инфекции (как это бывает у пациентов с интактным CARD9), нейтрофилы не смогли накапливаться в ЦНС. При более внимательном рассмотрении выяснилось, что это связано с тем, что – без интактного CARD9 – факторы, которые обычно привлекают нейтрофилы в инфицированную ЦНС (так называемые хемоаттрактанты), не продуцируются.
Затем исследователи переключили свой анализ на мышей и обнаружили, что у мышей с интактным Card9 грибковая инфекция ЦНС приводит к выработке хемоаттрактантов и привлечению нейтрофилов, которые коррелируют со степенью грибковой нагрузки на мозг. Напротив, когда они исследовали мышей, инфицированных Candida, но без функциональной Card9, исследователи обнаружили, что эти мыши не могли способствовать накоплению нейтрофилов для контроля инфекции Candida в ЦНС.
Чтобы определить специфичность функции Card9, исследователи также изучили рекрутирование нейтрофилов в почках мутантных мышей Card9, которые были нарушены в гораздо меньшей степени, и влияние инфекции ЦНС не грибковым патогеном у мутантов Card9, что привело к нормальный набор нейтрофилов в головном мозге. Эти эксперименты показывают, что функция Card9 в стимулировании рекрутирования нейтрофилов специфична для грибковых инфекций в ЦНС.
"Мы показываем", исследователи резюмируют, "что противогрибковая адапторная молекула CARD9 имеет решающее значение для рекрутирования нейтрофилов из крови в ЦНС во время грибковой инфекции у мышей и людей". Их результаты, как они предполагают, "формируют основу для разработки иммунной терапии для обхода CARD9 при производстве хемокинов, нацеленных на нейтрофилы, например, посредством потенциальной прямой интратекальной доставки этих молекул у инфицированных пациентов с дефицитом CARD9."