На первый взгляд, болезнь Паркинсона – нейродегенеративное заболевание – и меланома – разновидность рака кожи – не имеют много общего. Однако в течение почти 50 лет врачи признали, что у пациентов с болезнью Паркинсона вероятность развития меланомы выше, чем у населения в целом. Теперь ученые сообщают о молекулярной связи между двумя заболеваниями в виде белковых агрегатов, известных как амилоиды.
Исследователи представят свои результаты сегодня на весеннем заседании Американского химического общества (ACS).
"Несколько исследований показали, что меланома встречается в два-шесть раз чаще у людей с болезнью Паркинсона, чем у здоровых людей," говорит Декстер Дин, доктор философии.D., докторант Национального института сердца, легких и крови (NHLBI), который представляет свою работу на встрече. "Более того, белок, участвующий в болезни Паркинсона, α-синуклеин, повышен в клетках меланомы."
При болезни Паркинсона α-синуклеин образует амилоидные отложения, которые, как считается, убивают нейроны мозга, продуцирующие дофамин, вызывая такие симптомы, как тремор, замедленные движения и слабоумие. В то время как интенсивные исследования были сосредоточены на влиянии α-синуклеина на мозг, гораздо меньше известно о его присутствии или активности в других тканях. Однако у ученых есть доказательства того, что белок, образующий амилоид, больше экспрессируется в клетках меланомы, чем в здоровой коже. Кроме того, более высокие уровни α-синуклеина в меланоцитах (клетках кожи, которые вызывают меланому) коррелируют с уменьшением производства пигмента или меланина. Меланин защищает кожу от повреждений ультрафиолетовыми лучами солнца.
Дженнифер Ли, доктор философии.D., Постдокторский советник Дина в NHLBI, входящем в состав Национального института здоровья, ранее изучал другой амилоид-образующий белок, называемый премеланосомным белком (Pmel). "Большинство людей знает, что амилоиды участвуют в заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера, но менее известно, что некоторые амилоиды, такие как пмель, на самом деле выполняют полезную функцию," Ли говорит. В здоровых меланоцитах Pmel образует амилоидные фибриллы, которые действуют как каркасы для хранения меланина в меланосомах (органелле, в которой производится, хранится и транспортируется пигмент). "Поскольку и α-синуклеин, и Pmel экспрессируются в клетках меланомы, мы задались вопросом, могут ли эти два амилоидных белка взаимодействовать и может ли это взаимодействие иметь отношение к корреляции между болезнью Паркинсона и меланомой," Ли говорит.
Чтобы выяснить, могут ли α-синуклеин и Pmel взаимодействовать, исследователи использовали микроскопию и вестерн-блоттинг, чтобы показать, что оба белка находятся в меланосомах клеток меланомы человека. Когда Дин добавил предварительно сформированный амилоид α-синуклеина в пробирку, содержащую амилоидообразующую область Pmel (известную как повторяющийся или RPT, домен), фибриллы α-синуклеина стимулировали Pmel к агрегации и формированию структуры скрученных фибрилл, которую белок обычно не принимает самостоятельно.
Поскольку α-синуклеин в клетках меланомы также может быть обнаружен в его растворимой или неамилоидной форме, исследователи провели другие эксперименты in vitro, в которых они добавили растворимый α-синуклеин к домену Pmel RPT. В этом случае α-синуклеин ингибировал способность Pmel к самоагрегации и образованию амилоида в зависимости от концентрации. Они проследили эту активность до первых 60 аминокислот α-синуклеина.
"Теперь у нас есть предварительные данные, которые предполагают, что амилоид из одного белка может «засеять» или матричный амилоид из другого, а в растворимой форме α-синуклеин предотвращает агрегацию Pmel." Ли говорит. "Следовательно, мы думаем, что обе формы α-синуклеина могут уменьшать биосинтез меланина – амилоидная форма, заставляя Pmel образовывать необычную скрученную структуру, и растворимая форма, препятствуя агрегации Pmel, как и должно быть." По словам исследователей, потеря пигментации кожи может способствовать увеличению риска меланомы у пациентов с болезнью Паркинсона.
"Я думаю, что мы находимся на вершине айсберга, пытаясь понять, что α-синуклеин может делать при меланоме," Дин говорит. "В будущих экспериментах мне действительно интересно узнать больше о том, что α-синуклеин делает для ускорения пролиферации меланомы, в дополнение к этому взаимодействию с Pmel."