Одним из самых серьезных факторов риска рака печени, толстой кишки или желудка является хроническое воспаление этих органов, часто вызываемое вирусными или бактериальными инфекциями. Новое исследование Массачусетского технологического института предлагает наиболее полный взгляд на то, как такие инфекции провоцируют превращение тканей в раковые.
В исследовании, которое публикуется в онлайн-выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences за неделю от 11 июня, отслеживаются различные генетические и химические изменения в печени и толстой кишке мышей, инфицированных Helicobacter hepaticus, бактерией, похожей на Helicobacter pylori. , который вызывает язву желудка и рак у людей.
Полученные данные могут помочь исследователям разработать способы прогнозирования последствий хронического воспаления для здоровья и разработать лекарства для его остановки.
"Если вы понимаете механизм, вы можете разработать меры вмешательства," говорит Питер Дедон, профессор биологической инженерии Массачусетского технологического института. "Например, что, если мы разработаем способы блокировать или прекращать токсические эффекты хронического воспаления??"
Дедон – один из четырех старших авторов статьи, наряду со Стивеном Танненбаумом, профессором биологической инженерии и химии; Джеймс Фокс, профессор биологической инженерии и директор департамента сравнительной медицины; и Джеральд Воган, профессор биологической инженерии и химии. Ведущий автор – Асвин Мангерих, бывший постдок Массачусетского технологического института, ныне работающий в Констанцском университете в Германии.
Слишком много хорошего
В течение последних 30 лет Танненбаум возглавлял группу исследователей Массачусетского технологического института, занимающихся изучением связи между хроническим воспалением и раком. Воспаление – это нормальная реакция организма на любую инфекцию или повреждение, но если оно продолжается слишком долго, ткани могут быть повреждены.
Когда иммунная система организма обнаруживает патогены или повреждение клеток, она активирует приток клеток, называемых макрофагами и нейтрофилами. Работа этих клеток заключается в поглощении бактерий, мертвых клеток и мусора: белков, нуклеиновых кислот и других молекул, выделяемых мертвыми или поврежденными клетками. В рамках этого процесса клетки производят химические вещества с высокой реакционной способностью, которые способствуют разложению бактерий.
"При этом, поглощая бактерии и сбрасывая на них эти реактивные химические вещества, химические вещества также диффундируют в ткани, и здесь возникает проблема," Дедон говорит.
Если воспаление сохраняется в течение длительного периода, оно может в конечном итоге привести к раку. Недавнее исследование, опубликованное в журнале The Lancet, показало, что на инфекции приходится около 16 процентов новых случаев рака во всем мире.
Широко распространенный ущерб
В новом исследовании MIT исследователи проанализировали мышей, инфицированных H. hepaticus, что вызывает у них состояние, подобное воспалительному заболеванию кишечника у людей. В течение 20 недель у мышей развились хронические инфекции печени и толстой кишки, у некоторых мышей развился рак толстой кишки.
В течение 20-недельного периода исследователи измерили около десятка различных типов повреждений ДНК, РНК и белков. Они также исследовали повреждение тканей и измерили, какие гены включались и выключались по мере прогрессирования инфекции. Один из их ключевых выводов заключался в том, что печень и толстая кишка по-разному реагировали на инфекцию.
В толстой кишке, но не в печени, нейтрофилы выделяют хлорноватистую кислоту (также обнаруженную в бытовом отбеливателе), которая значительно повреждает белки, ДНК и РНК, добавляя к ним атом хлора. Хлорноватистая кислота предназначена для уничтожения бактерий, но она также проникает в окружающие ткани и повреждает эпителиальные клетки толстой кишки.
Исследователи обнаружили, что уровни одного из продуктов повреждения хлором в ДНК и РНК, хлорцитозина, хорошо коррелировали с тяжестью воспаления, что могло позволить им предсказать риск хронического воспаления у пациентов с инфекциями толстой кишки, печени или других органов. желудок. Танненбаум недавно обнаружил в белках еще один продукт, разрушающий хлор: хлоротирозин, который коррелирует с воспалением. Хотя эти результаты указывают на важную роль нейтрофилов в воспалении и раке, "мы еще не знаем, можем ли мы предсказать риск рака от этих поврежденных молекул," Дедон говорит.
Еще одно различие, обнаруженное исследователями между толстой кишкой и печенью, заключалось в том, что системы репарации ДНК стали более активными в печени, но менее активными в толстой кишке, хотя обе они испытывали повреждение ДНК. "Возможно, мы получили двойной удар [по толстой кишке]. У вас есть эта бактерия, которая подавляет восстановление ДНК, и в то же время у вас есть все эти повреждения ДНК, происходящие в ткани в результате иммунного ответа на эту бактерию," Дедон говорит.
Исследователи также идентифицировали несколько ранее неизвестных типов повреждений ДНК у мышей и людей, один из которых включает окисление гуанина, строительного блока ДНК, до двух новых продуктов, спироиминодигидантоина и гуанидиногиданотоина.
В будущих исследованиях команда Массачусетского технологического института планирует более подробно изучить механизмы развития рака, в том числе выяснить, почему клетки испытывают увеличение некоторых типов повреждений ДНК, но не других.