Открытие роли CHD2 в эпилепсии предлагает новые диагностические инструменты для семей и клиницистов детей с синдромом Dravet и связало генетические эпилепсии. Кроме того, создание модели данио-рерио для энцефалопатии CHD2 может облегчить открытие новых наркотиков, которые могут лечить пациентов с этой формой эпилепсии.Синдром Dravet – тяжелая генетическая эпилепсия с началом во время младенчества с начальными конфискациями, часто вызываемыми лихорадкой.
Для большинства пациентов Dravet эти конфискации нельзя рассматривать соответственно с в настоящее время доступными противоэпилептическими средствами, и поэтому синдром классифицирован как pharmacoresistant. Пациенты Dravet обычно развиваются умеренный к серьезным познавательным задержкам и некоторым особенностям аутизма, и подвергаются повышенному риску SUDEP (внезапная необъясненная смерть при эпилепсии). Приблизительно у 80% пациентов Dravet есть мутации в гене SCN1A, который кодирует канал натрия Nav1.1, однако для остающихся 20% пациентов, основная генетическая причина должна все же быть определена.Чтобы определить новые гены, вовлеченные в Синдром Dravet и другие генетические эпилепсии, клиницисты эпилепсии и человеческие генетики по всей Европе недавно начали EuroEPINOMICS RES (Редкие Синдромы Эпилепсии) консорциум.
В 2011 консорциум EuroEPINOMICS RES был награжден €2,37 миллионами в финансировании из национальных агентств по финансированию, участвующих в европейской Научной программе Фонда, чтобы систематически искать новые гены для эпилепсии.Как часть этих продолжающихся научных исследований, ДНК пациентов Dravet без мутаций SCN1A была проанализирована трио exome упорядочивающий, который ищет через активные части генома для de novo мутации, которые возникли в этих пациентах (de novo, мутации – ошибки копирования ДНК, которые происходят в гаметах родителей или в оплодотворенной яйцеклетке или эмбрионе, приводящем к сокрушенному члену семьи, являющемуся первым человеком в их семье, который будет иметь это генетическое условие). В группе из 9 таких пациентов этот анализ их ДНК (и ДНК их родителей) привел к идентификации 2 пациентов с de novo мутации в CHD2, который выдерживает за chromodomain helicase связывающий белок ДНК 2. Третий пациент с мутацией CHD2 был впоследствии опознан также.
Чтобы подтвердить, что мутации в CHD2 вызывают эпилепсию, наблюдаемую в этих пациентах, тот же самый ген был тогда функционально проанализирован у крошечных личинок данио-рерио, которые появились в прошлое десятилетие в качестве сильной модели животных для исследования эпилепсии. В случае CHD2 ученые, сотрудничающие с консорциумом EuroEPINOMICS RES, использовали технологию антисмысла, чтобы быстро произвести личинки данио-рерио с частичной потерей функции этого гена и тогда смогли обнаружить эпилептические конфискации у этих животных, используя электрографический анализ (этот метод очень похож на электроэнцефалографию или ЭЭГ, которая используется, чтобы проанализировать конфискации в людях).
Генетический анализ был во главе с Питером Де Жонгхом, главой Neurogenetics Group Отдела VIB Молекулярной Генетики в Антверпенском университете (Антверпен, Бельгия) и группы генетики эпилепсии в Киле, возглавляемом Ingo Helbig (Отдел Нейропедиатрии, Университет Киля, Германия). Питер Де Жонгх: «Это исследование укрепляет нашу веру, что упорядочивающее трио позволяет нам распутать генетический фон синдромов, которые появляются спонтанно. Ранее, расследования генетических причин синдромов, таких как Синдром Dravet не были выполнимы.
Эти типы расследований были только возможны, проверив большие семьи и видя, как был проведен беспорядок. Но при расстройствах, таких как Синдром Dravet, это не работало, так как дети были так тяжело больны, что они сами никогда не продолжали иметь своих собственных детей. Таким образом, эта новая технология также открывает новые перспективы в поиске генетического фона многих беспорядков».
Инго Хелбиг добавляет, что «эпилептические энцефалопатии создают главную клиническую проблему, поскольку у большинства детей есть стойкая к лечению эпилепсия, интеллектуальная нетрудоспособность и много других медицинских проблем. Мы надеемся, что идентификация основной генетической причины поможет нам найти лучшие варианты лечения для затронутых пациентов.
В прошлом мы не смогли определить причину, почему у детей есть тяжелая эпилепсия. Открытие CHD2 как ген преступника в подмножестве детей с эпилептической энцефалопатией – главный шаг для нас».
Исследование данио-рерио было во главе с Камилой Эсгерра из Лаборатории для Молекулярного Биооткрытия Левенского университета (Левен, Бельгия). Она прокомментировала: «Наше предыдущее исследование, чтобы утвердить данио-рерио как модель для эпилепсии поместило нас в хорошее положение, чтобы быть в состоянии помочь консорциуму EuroEPINOMICS исследовать функцию CHD2. Личинка данио-рерио – идеальная модель, чтобы изучить гены, вовлеченные в эпилепсию, и методы, необходимые для таких исследований, теперь известны в нашей лаборатории. Ожидая, наши модели данио-рерио pharmacoresisant эпилепсии подходящие для крупномасштабных фармакологических экранов, чтобы найти новые противоэпилептические средства».
Фонд Синдрома Dravet ЕС (DSF-ЕС, Мадрид, Испания) является терпеливой организацией, посвященной нахождению лекарства от Синдрома Dravet, и также работает, чтобы способствовать осознанию болезни и помочь семьям пациентов Dravet. Джулиан Исла, исполнительный директор DSF-ЕС, заявил: «Одна из самых важных вещей для пациентов с генетическими отклонениями и их семьями состоит в том, чтобы быть в состоянии дать имя гену, вызывающему их болезнь. Когда дело доходит до синдрома Dravet гены, ответственные максимум за 20% случаев, все еще неизвестны.
Открытие, что мутации в CHD2 вызывают подобный Dravet синдром, означает, что некоторые из этих пациентов будут теперь иметь доступ к лучшему генетическому диагнозу и поэтому предоставят весьма необходимые ответы этим семьям. Значительно, разработка новой модели животных для синдрома Dravet на основе уменьшенного выражения CHD2 могла бы помочь найти эффективные лечения, которые могли улучшить жизни тысяч людей, страдающих от синдрома Dravet и возможно других генетических эпилепсий."