Новое исследование помогает объяснить, почему у некоторых широко используемых лекарств есть серьезная обратная сторона: они повышают ваши шансы сломать кость. Рассматриваемые препараты, глюкокортикоиды (е.грамм. кортизон и преднизон) и сенсибилизатор инсулина росиглитазон действуют через совершенно разные механизмы в качестве терапии воспалительных заболеваний и диабета соответственно, и два исследования в июньском выпуске журнала Cell Metabolism теперь показывают, что они также по-разному приводят к потере костной массы.
Обе исследовательские группы, одна в Юго-западном медицинском центре Техасского университета, а другая в Институте Фрица-Липмана в Германии, говорят, что это новое молекулярное понимание того, что происходит с костью, может привести к разработке лекарств с меньшим количеством побочных эффектов. Они также позволяют по-новому взглянуть на основную биологию костей.
"Люди, принимающие высокие дозы глюкокортикоидов, могут сильно болеть, например, ревматоидным артритом или тяжелой астмой, и в этом случае их риск системного перелома удваивается," сказал Ян Такерманн из Института Фрица-Липмана. "Для молодого человека это может быть нормально, потому что его риск для начала очень низок, но по мере того, как вы становитесь старше, это настоящая проблема."
На самом деле, остеопороз – это лишь один из ряда побочных эффектов глюкокортикоидов, каждый из которых выглядит как нормальные симптомы старения, добавил он. Глюкокортикоиды все еще используются, потому что они остаются одним из самых мощных противовоспалительных средств. "Наша цель – найти способ уменьшить побочные эффекты," Такерманн сказал.
Неудивительно, что глюкокортикоиды обладают нежелательными эффектами. Они представляют собой класс стероидных гормонов, а рецепторы глюкокортикоидов находятся в клетках по всему телу, в том числе в костях. Но ученые не знали, какие костные клетки играют важную роль в побочном эффекте потери костной массы.
Кость – довольно динамичная ткань, – объяснил Йихонг Ван из Юго-Западного штата Юта, старший автор другого исследования. Он постоянно модифицируется за счет тщательного баланса между активностью остеобластов, формирующих костную ткань, и остеокластов, резорбирующих костную ткань.
Команда Такермана обнаружила, что глюкокортикоиды действуют на остеобластную часть этого уравнения. Исследования на мышах показали, что животные, лишенные рецепторов глюкокортикоидов в их остеобластах, не демонстрируют такой же потери костной массы, как глюкокортикоиды.
Они смогли глубже изучить детали этого взаимодействия, и результаты оказались в некоторой степени плохими. На самом деле, объяснил Такерманн, известно, что активированные глюкокортикоидные рецепторы действуют двумя разными способами. Как только активированные рецепторы попадают в ядро клетки, они либо находят другой рецептор и партнера (с образованием димера), либо действуют косвенно, через другие факторы транскрипции (белки, которые влияют на другие гены). Когда рецепторы глюкокортикоидов образуют димеры, они продолжают влиять на метаболизм глюкозы. Когда они остаются в своей одинокой, мономерной форме, они играют роль в воспалении.
Многие подозревали, что положительные эффекты глюкортикоидов проистекают из этого воспалительного пути, в то время как побочные эффекты возникают, когда рецептор формирует димеры, влияющие на глюкозу. Команда Такермана теперь обнаруживает, что на самом деле это не так уж и ясно. Фактически, у мышей, чьи глюкокортикоидные рецепторы не могли взаимодействовать друг с другом, чтобы влиять на глюкозу, все же развивалась потеря костной массы при приеме препарата.
Но есть и хорошие новости. Их данные показывают, что все вредные эффекты в костях связаны с одним конкретным фактором транскрипции, известным как AP-1. Такерманн говорит, что теперь возможно настроить глюкокортикоидные препараты так, чтобы они не приводили к взаимодействию AP-1.
Во втором исследовании команда Вана хотела понять, почему длительное использование розиглитазона у пациентов с диабетом делает кости более хрупкими у пациентов с диабетом, которые и так подвержены повышенному риску переломов костей. Известно, что препарат, повышающий чувствительность к инсулину, действует через так называемый рецептор, активируемый пролифератором пероксисом g (PPARg), рецептор, который играет различные роли в развитии жировых клеток, метаболизме липидов и чувствительности к инсулину.
Новые данные свидетельствуют о том, что PPARg также играет важную роль в костях. Более ранние исследования показали, что он подавляет костную активность остеобластов. В то же время более раннее исследование, проведенное командой Вана, показало, что PPARg ускоряет дифференциацию и активность остеокластов, разрушая больше костной ткани.
Дальнейшие эксперименты Ван и ее коллег выявили некоторых других участников. Они обнаружили, что побочные эффекты розиглитазона на кости включают транскрипционный коактиватор, известный как PGC1b, который координируется с другим молекулярным актором, известным как ERRa. Поразительно, как они сообщают, животные, в остеокластах которых отсутствует PCG1b, становятся полностью устойчивыми к потере костной массы, вызванной розиглитазоном.
Ван отмечает, что действие препарата на остеобласты, по-видимому, происходит через другого посредника. Исследователи говорят, что это новое понимание того, как действие PPARg в различных типах клеток будет способствовать разработке улучшенных диабетических препаратов, таких как селективные модуляторы PPARg, которые сохраняют свойства сенсибилизации к инсулину, но смягчают пагубные эффекты потери костной массы.
Итог для Вана таков: "Есть объяснение, почему это лекарство от диабета вызывает потерю костной массы," она сказала. "На основе этих знаний можно разработать более совершенные лекарства."