Ученые из Дартмута показали, что более половины всех SNP, связанных с риском рака груди, расположены в отдаленных регионах и связаны с FOXA1, белком, необходимым для функции рецептора эстрогена-α (ER), согласно статье, опубликованной в журнале Nature Genetics в ноябре.
Джейсон Мур, доктор философии, профессор генетики третьего века, директор Института количественных биомедицинских наук и заместитель директора по биоинформатике онкологического центра Норриса Коттона Дартмут-Хичкок и другие исследователи использовали новую методологию, сочетающую цистромику, эпигеномику и генотип. вменение для аннотирования некодирующих областей геномии в клетках рака молочной железы и систематического определения функциональной природы SNPS, связанных с риском рака молочной железы.
"Понимание биологии, лежащей в основе генетических факторов риска, открывает двери для определения новых мишеней для лекарств," сказал доктор. Мур. Результаты показали, что при раке молочной железы большинство связанных с риском SNP модулируют связывание FOXA1. Во-первых, они находятся в состоянии полного неравновесия по сцеплению (LD) с SNP, локализованными в сайтах связывания FOXA1, и, во-вторых, эти связанные SNP способны существенно изменять рекрутирование FOXA1.
Факторы-первопроходцы, такие как FOXA1, и факторы, специфичные для клонов, такие как ESR1, лежат в основе программ транскрипции, которые устанавливают идентичность клеток. Соответственно, исследователи указали, что большинство SNP, которые могут нарушать нормальную идентичность клеток молочной железы, модулируют связывание пионерного фактора FOXA1.
Механизмы, лежащие в основе SNP, связанных с риском рака груди, неизвестны. Как и большинство других сложных признаков, эти связанные с риском SNP сопоставляются с некодирующими областями генома. Исследователи продемонстрировали, что SNP, связанные с раком груди, обогащены сайтами связывания факторов транскрипции FOXA1 и ESR1 и модификацией гистона H3K4me1. Обогащение зависит от фактора, типа клеток и типа рака. Объем доказательств, подтверждающих механизмы регулирования для связанных с риском SNP, идентифицированных GWAS, неуклонно растет. Было показано, что гетерозиготные сайты с дифференциальной аллельной занятостью в пределах 100 п.н. от сайтов начала транскрипции имеют сильную ассоциацию с дифференциальной экспрессией генов и обогащены GWAS-идентифицированными SNP31. Связывание пионерного фактора FOXA1 является центральным для открытия хроматина и позиционирования нуклеосом, благоприятного для рекрутирования фактора транскрипции. Кроме того, FOXA1 играет центральную роль в создании программ транскрипции, которые отвечают на стимуляцию эстрогеном в ESR1-положительных клетках рака молочной железы.