В среднем в организме человека содержится 35 триллионов эритроцитов (эритроцитов). Примерно три миллиона этих маленьких дискообразных клеток умирают за одну секунду. Но в эту секунду также производится такое же количество для поддержания уровня активных эритроцитов. Интересно, что все эти клетки подвергаются многоуровневому процессу дифференцировки, называемому эритропоэзом. Они начинаются с гемопоэтических стволовых клеток (HSC), предшественников каждой клетки крови, включая все типы иммунных клеток, и затем дифференцируются, во-первых, в мультипотентные клетки-предшественники (MPP), за которыми следует постепенный процесс специализации в зрелые эритроциты.
Если этот процесс дифференциации не удастся, это может нанести вред нашему здоровью. Например, если меньшее количество HSC решит следовать дорожной карте эритроцитов, человек будет склонен к развитию анемии. С другой стороны, нарушения в дорожной карте иммунных клеток были связаны с началом лейкемии.
Эпигенетическая модуляция в раннем гемопоэзе
Лаборатория Асифы Ахтар в MPI иммунобиологии и эпигенетики во Фрайбурге исследует, что управляет процессом дифференцировки клеток крови. Теперь команда определила, как фермент MOF, эпигенетический регулятор, регулирует судьбу HSC в эритропоэзе.
"Одним из наиболее важных внутренних сигналов, управляющих процессами развития клеток, является модуляция ландшафта хроматина," говорит Асифа Ахтар. В наших клетках ДНК упакована вокруг гистоновых белков, чтобы создать структуру хроматина. Эта упаковка играет решающую роль в регуляции генов, специфичных для клеточного типа, и, конечно же, в дифференцировке эритроидов. По умолчанию хроматин не является «разрешающим», то есть гены выключены. Но смещение гистонов открывает хроматин и способствует экспрессии генов.
Эпигенетический регулятор направляет ГСК по правильному пути
Известно, что фермент MOF напрямую запускает «открытие» хроматина путем ацетилирования гистона H4 на одном конкретном сайте (K16ac). Когда лаборатория отслеживала занятость MOF во время эритропоэза у мышей, они обнаружили, что фермент динамически управляет эритропоэзом, регулируя доступность хроматина для HSCs и предшественников RBC. "Наши данные показывают, что правильная дозировка и выбор времени Mof во время развития клеток крови важны для примирования хроматина для активации программы развития эритроидов. Этот процесс обеспечивает правильную сеть факторов транскрипции, которая будет иметь решающее значение для ветви эритроида," говорит первый автор Сесилия Пессоа Родригес.
Исследователи Max Planck убеждены, что эти результаты могут означать значительный прогресс в нашем понимании приверженности эритроидной линии и могут дать толчок к новым терапевтическим подходам при таких заболеваниях, как лейкемия или анемия. Хотя точные последствия истощения MOF у людей остаются без ответа, уже известно, что сбалансированная и контролируемая активность эпигенетических регуляторов необходима для нормального развития гемопоэтических клеток. "Неудивительно, что низкие уровни MOF связаны с острым миелоидным лейкозом (AML). Мы предполагаем, что это можно объяснить дисбалансом ацетилирования хроматина, который имеет решающее значение для соответствующих факторов, необходимых для нормального кроветворения. Выявление правильных уровней доступности хроматина и, как следствие, механизмов регуляции генов, которые точно настраивают траектории дифференцировки, будет полезно для дальнейшего понимания гематопоэза в здоровом и болезненном состояниях," говорит Асифа Ахтар.