Исследователи из Университета Торонто обнаружили, что Candida albicans – основная причина потенциально смертельных внутрибольничных инфекций – редко развивает устойчивость к комбинированной лекарственной терапии, а когда она становится устойчивой, она также становится менее опасной.
Команда, возможно, также нашла новый способ устранить Candida albicans у людей.
Лечение грибковых инфекций с помощью одного лекарства становится все более неэффективным, поскольку у грибов быстро развивается лекарственная устойчивость. Комбинированные методы лечения показали большие перспективы в решении этой проблемы, но ученые опасаются, что эти комбинации будут стимулировать еще более сильную сопротивляемость.
Тестируя комбинированную терапию на Candida albicans, исследователи из Университета Т обнаружили, что только несколько штаммов этого грибка стали устойчивыми к лекарствам, и эта устойчивость дорого обходилась грибку.
"Устойчивость к лекарствам при грибковых инфекциях – огромная проблема," – говорит профессор Лия Коуэн, ведущий исследователь исследования, заведующая кафедрой канадских исследований микробной геномики и инфекционных заболеваний в Департаменте молекулярной генетики Университета штата Калифорния. "И если мы собираемся лечить эти инфекции комбинациями лекарств, нам нужно знать, быстро ли они станут устойчивыми. У Candida albicans мы нашли компромисс: некоторые штаммы приобретают некоторую устойчивость, но они становятся менее «пригодными» или функциональными, когда лекарство отсутствует."
Штаммы дрожжей, которые стали устойчивыми к комбинациям лекарств, плохо росли в нескольких стрессовых условиях, связанных с инфекциями человека. Например, устойчивые штаммы стали слабее, когда они столкнулись с окислительным стрессом, который случается, когда люди заболевают.
Исследователи также обнаружили, что устойчивые штаммы были уязвимы для иммунных клеток, называемых макрофагами, – еще одно доказательство того, что комбинации лекарств могут минимизировать устойчивость к лекарствам.
Коуэн и ее коллеги использовали штаммы Candida albicans, созданные в лаборатории, и сравнили их со штаммами, чувствительными к комбинированной терапии. Они также подтвердили свои выводы на дрожжевых грибах, у которых у пациента развилась резистентность. "Это был важный шаг, потому что то, что вы узнаете в пробирке, часто не соответствует тому, что происходит у пациента," говорит Коуэн.
Журнал Cell Reports опубликовал результаты.
Candida albicans является третьей по значимости причиной инфекций, связанных с внутрисосудистым катетером, и при заражении через имплантированные медицинские устройства убивает одну треть людей, которых заражает. Число грибковых инфекций кровотока за последние два десятилетия увеличилось более чем вдвое, отчасти потому, что успешные методы лечения рака и СПИДа сделали многих пациентов ослабленными и уязвимыми для инфекций.
Коуэн и ее лаборатория разработали комбинированную терапию для Candida albicans, которая ингибирует белок дрожжей под названием белок теплового шока 90 (Hsp90). Они хотят протестировать терапию на пациентах, особенно учитывая ограниченную устойчивость Candida к ней. Но большая проблема заключается в том, что Hsp90 также является важным белком для людей, поэтому им необходимо разработать грибковые селективные ингибиторы, которые нацелены на него исключительно в дрожжах.
Недавно они нашли способ сделать это.
Команда Коуэна создала и сравнила подробные карты структуры связывания лекарств Hsp90 у Candida albicans и у людей. В дрожжах белок Hsp90 содержит более крупный карман, через который с ним могут связываться лекарства. Таким образом, увеличивая размер молекул, подобных лекарству, они разработали потенциальную терапию, которая нацелена на Hsp90 только у дрожжей – молекулы слишком велики, чтобы связываться в кармане связывания лекарства Hsp90 у людей.
"Вроде работает," говорит Коуэн. "У нас есть несколько структур, которые предпочтительно ингибируют грибковый белок по сравнению с человеческим аналогом. Немного увеличив финансирование, мы сможем улучшить эти молекулы и в конечном итоге протестировать это лечение на пациентах."