Исследователи из Медицинского центра Нью-Йоркского университета в Лангоне обнаружили, что блокирование действия ключевой сигнальной молекулы в иммунной системе, известной как Нетрин-1, останавливает хроническое воспаление и резистентность к инсулину, связанные с ожирением и часто возникающие из-за жирной диеты.
В выпуске журнала Nature Medicine на этой неделе команда NYU Langone показала в экспериментах на мышах и человеческих тканях, что передача сигналов Netrin-1 осуществляется за счет роста жировой ткани. Команда ранее обнаружила, что нетрин-1 секретируется очищающими клетками иммунной системы или макрофагами, накопление которых приводит к воспалению.
Среди ключевых результатов исследования было то, что накопление воспалительных макрофагов контролируется Netrin-1, который не только привлекает больше макрофагов в жировую ткань, но также предотвращает унос макрофагами патогенов и нежелательных жировых клеток, как это обычно делают иммунные клетки. Известно, что неконтролируемое воспаление поражает артерии и жизненно важные органы.
"Результаты нашего исследования показывают, что нацеливание на Нетрин-1 может уменьшить и, возможно, обратить вспять хроническое воспаление и инсулинорезистентность, связанные с основными заболеваниями, связанными с ожирением, такими как атеросклероз и диабет II типа," говорит старший исследователь Кэтрин Мур, доктор философии, профессор медицины и клеточной биологии в Медицинском центре Лангоне при Нью-Йоркском университете. "Наша цель, конечно же, состоит в том, чтобы позволить воспалению выполнять задачи по борьбе с инфекцией, которые оно должно выполнять, одновременно не позволяя ему вызывать какие-либо болезнетворные эффекты в жировой ткани, которых оно не должно делать."
Ведущий исследователь Бхама Рамкелавон, доктор философии, докторант в докторантуре. Лаборатория Мура заявляет, что последние результаты команды, как полагают, являются первыми, которые идентифицируют химический сигнал, который останавливает движение макрофагов из жировой ткани и вызывает хроническое воспаление, вызванное ожирением и жирной диетой.
По словам доктора. Рамкелавон, Нетрин-1 останавливает макрофаги на своем пути, удерживая их от продолжения их пути к взаимодействию с другими иммунными клетками и от выполнения их работы по удалению повреждающих молекул, которые накапливаются в пораженных тканях.
Мур говорит, что эксперименты команды следовали непосредственно из результатов их исследований, опубликованных в 2012 году в Nature Immunology, которые показали, что нетрин-1, химическое вещество, обычно связанное с развитием нервов, было избыточным и сверхактивным в макрофагальных клетках в атеросклеротических бляшках. Более раннее исследование команды также показало, что нетрин-1 связывается с макрофагами на участке рецептора белка под названием Unc5b, действие которого, как было обнаружено, также усиливается в жировой ткани.
В последнем исследовании Мур и ее команда попытались выяснить, как это происходит при ожирении, и определить роль передачи сигналов Netrin-1 в накоплении макрофагов, воспалении и резистентности к инсулину.
Исследователи обнаружили, что кормление мышей диетой с высоким содержанием жиров в течение 20 недель увеличивало производство как Netrin-1, так и Unc5b на целых 50 процентов по сравнению с уровнями обоих мышей, получавших постную диету. Результаты совпали с анализами Netrin-1 и Unc5b в образцах макрофагов из образцов жировой ткани у дюжины человек, половина из которых страдали ожирением.
Дальнейшие эксперименты, в которых пальмитат, жирная кислота, связанная с ожирением и предположительно способствующая воспалению, добавлялась к культурам макрофагов мышей, показали трехкратное увеличение нетрина-1 и пятикратное увеличение активности Unc5b.
Образцы макрофагов из жировой ткани мышей с ожирением показали снижение выхода из жировой ткани. Когда исследователи заблокировали рецепторы Unc5b, предотвращая прикрепление нетрина-1, миграционная активность макрофагов была восстановлена.
Дополнительные эксперименты на мышах, выращенных с макрофагами, продуцирующими нетрин-1, и без них, показали меньшее воспаление и движение макрофагов только у тучных мышей без нетрина-1. Это, в свою очередь, было связано с улучшением полдюжины метаболических маркеров инсулинорезистентности, которая нарастает во время ожирения, при этом мыши с дефицитом нетрина-1 показывают как минимум на 50 процентов лучший контроль сахара в крови, чем мыши с продуцирующим нетрин-1. макрофаги.
Затем исследователи планируют разработать высокоспецифические препараты, ингибирующие Нетрин-1, которые могут быть нацелены на определенные клетки макрофагов или жировые ткани в качестве нанотерапевтических средств или доставляются через катетеры, чтобы функция Нетрина-1 в нежирных тканях в других частях тела была разрешена. продолжай нормально. Они также планируют исследования, чтобы определить, когда воспалительное повреждение, вероятно, является постоянным и необратимым.