Ученые Техасского университета М. D. Онкологический центр Андерсона обнаружил ген, который защищает PTEN, главный супрессор опухолей, который уменьшается, но редко мутирует примерно в половине всех случаев рака молочной железы.
Ген Rak помогает защищать и регулировать PTEN, что также важно при некоторых других типах рака, сообщает группа ученых в апрельском выпуске журнала Cancer Cell. Причины снижения уровня белка PTEN при раке груди в отсутствие мутации гена PTEN ускользнули от исследователей, которые в течение нескольких лет знали, что часть головоломки отсутствует.
"Мы явно обнаружили недостающее звено, объясняющее, как Rak может стабилизировать белок PTEN, чтобы предотвратить развитие рака груди," сказал ведущий автор Шиау-И Лин, доктор философии.D., доцент кафедры системной биологии М. D. Андерсон. "Наше исследование объясняет, почему PTEN является дефектным при раке молочной железы, и дает важные ключи к разработке эффективной терапии рака молочной железы с дефектом Rak или PTEN."
Помимо рака груди, PTEN часто мутирует или инактивируется при глиобластоме, меланоме и раке предстательной железы и эндометрия. Серьезность нарушений PTEN сильно коррелирует со стадией и классом опухоли. Например, полная потеря экспрессии PTEN чаще встречается при метастатическом раке, чем при первичных опухолях.
В лаборатории исследователи обнаружили, что Rak может стабилизировать белок PTEN и функционировать как ген-супрессор опухолей, предотвращая развитие рака груди.
Чтобы изучить корреляцию между экспрессией белка Rak и PTEN, исследователи проанализировали клетки 42 видов рака молочной железы. Экспрессия Rak показала сильную положительную корреляцию с PTEN.
Они также исследовали эффект экспрессии Rak путем инъекции мышам клеток, которые сверхэкспрессировали Rak. Все мыши, которым вводили клетки со сверхэкспрессией Rak, оставались свободными от опухолей, тогда как у всех контрольных мышей развились опухоли.
"Чтобы дополнительно оценить, является ли Rak подлинным геном-супрессором опухоли молочной железы, мы попытались определить, может ли потеря экспрессии Rak трансформировать нормальные эпителиальные клетки молочной железы," Лин сказал. "Мы вводили контрольные клетки или клетки, в которых Rak был скомпрометирован, в молочные железы здоровых мышей и контролировали рост опухоли. Примечательно, что у всех мышей, которым вводили Rak-нокдаун-клетки, но ни у одной из мышей, которым вводили контрольные клетки, развивались опухоли."
Недавние исследования показали, что белок PTEN разрушается, когда он связывается ферментом NEDD4-1, который присоединяет нацеливающие молекулы, называемые убиквитинами, которые маркируют PTEN для разрушения комплексом убиквитин-протеасома.
Лин и его коллеги показали, что Рак спасает PTEN от деградации, присоединяя фосфатную группу к белку, блокируя связывание NEDD4-1 с PTEN.
Хотя это исследование демонстрирует PTEN-зависимую функцию Rak, Лин говорит, что впереди еще много исследований по еще не идентифицированным PTEN-независимым функциям Rak в подавлении опухоли.
"Недавно мы обнаружили, что Rak может предотвратить спонтанное повреждение ДНК и играет важную роль в подавлении раковых стволовых клеток," он сказал. "Итак, мы расширим наши исследовательские усилия, чтобы определить, как Rak помогает поддерживать целостность генома."
Источник: Техасский университет М. D. Онкологический центр Андерсона (новости: в сети)