Исследования Университета Торонто показали, что при некоторых нейродегенеративных заболеваниях два признака старения клеток – агрегация белков и тип нестабильности ДНК – взаимосвязаны. Раньше считалось, что они не связаны.
Исследователи использовали клеточные модели бокового амиотрофического склероза (БАС) и спиноцеребеллярной атаксии и обнаружили, что склеивание определенных белков подрывает стабильность повторов рибосомной ДНК – повторяющихся генетических последовательностей, необходимых для производства всех белков и клеток.
"Мы обнаружили, что белковые агрегаты сокращают продолжительность жизни клетки, нарушая стабильность очень повторяющихся последовательностей рибосомной ДНК," – говорит Карим Мехайл, доцент кафедры лабораторной медицины и патобиологии медицинского факультета, заведующий кафедрой канадских исследований в области организации пространственного генома.
"То, что эти два основных механизма старения клеток связаны, указывает на стратегии, которые могут поразить двух зайцев одним выстрелом в нейродегенерации."
Журнал Communications Biology опубликовал результаты ранее в этом месяце.
Повторяющиеся последовательности ДНК составляют более половины генома некоторых организмов, и они необходимы для функционирования клеток. Но они подвержены реорганизации, которая может привести к хромосомным перестройкам, преждевременному старению клеток и болезням.
Мехайл и его команда, включая докторантов Лорен Островски и Аманду Холл, впервые обнаружили, что вызывающие проблемы белки, которые возникают из повторяющихся последовательностей ДНК, называемых транспозонами, собираются в дрожжевых клетках, очеловеченных с мутациями, обнаруженными у пациентов, страдающих БАС и атаксией. Затем они сопоставили, как агрегаты дестабилизируют повторы рибосомальной ДНК и приводят к преждевременному старению дрожжевых клеток, прежде чем подтвердить результаты на клетках человека.
Работа заняла более четырех лет. "Эта история была полна сюрпризов," говорит Мехайл. "В ретроспективе результаты могут показаться очевидными, но если бы вы сказали нам в начале, что существует перекрестная связь между агрегацией белков и дестабилизацией ДНК, мы бы подумали, что это абсурд. Лорен и Аманде действительно нужно было упорствовать."
Чтобы определить новые и срочно необходимые терапевтические подходы, исследователи сейчас проверяют, восстанавливают ли препараты, разрушающие агрегаты транспозонных белков, стабильность генома и продолжительность жизни клеток при различных нейродегенеративных заболеваниях.