Согласно новому исследованию, проведенному учеными из Медицинской школы Стэнфордского университета, люди с формой сердечного заболевания, называемой кардиомиопатией, имеют аномально короткие теломеры в клетках сердечной мышцы, ответственные за сокращение.
Теломера – это последовательность ДНК, которая служит защитным колпачком на концах хромосом.
Это открытие согласуется с предыдущим исследованием, показывающим, что люди с мышечной дистрофией Дюшенна, генетическим заболеванием, приводящим к истощению мышц, также имеют короткие теломеры в клетках сердечной мышцы или кардиомиоциты. Эти пациенты часто умирают в раннем возрасте от сердечной недостаточности.
Хотя пока неизвестно, влияют ли низкорослые теломеры напрямую на функцию кардиомиоцитов или возникают в результате сердечной недостаточности, открытие открывает двери для интригующего направления исследований и открытия новых лекарств. Это также может однажды позволить исследователям и клиницистам выявлять людей с риском сердечной недостаточности из-за кардиомиопатии.
"Укорочение теломер в кардиомиоцитах, по-видимому, является надежным признаком сердечной недостаточности, возникающей из-за генетических дефектов, и очень специфично для клеток, которым необходимы недостающие сократительные белки, такие как дистрофин, тропонин Т или тяжелая цепь миозина, среди прочих," сказала Хелен Блау, доктор философии.D., профессор микробиологии и иммунологии и член Стэнфордского института сердечно-сосудистой системы.
Блау, Дональд Э. и Делия Б. Профессор Фонда Бакстера и директор лаборатории биологии стволовых клеток Бакстера является старшим автором исследования, которое будет опубликовано в Интернете в августе. 27 в Трудах Национальной академии наук. Алекс Чанг, Ph.D., инструктор сердечно-сосудистой медицины, микробиологии и иммунологии, является ведущим автором.
Укорочение с делением клеток
В большинстве клеток теломеры естественным образом укорачиваются каждый раз при делении клетки. Но кардиомиоциты делятся нечасто, и длина их теломер остается относительно стабильной на протяжении всей жизни.
У людей мышечная дистрофия Дюшенна, вызванная мутацией в гене дистрофина, характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и возможной смертью из-за сердечных осложнений. В более ранней работе Блау и ее коллеги заметили, что, хотя у мышей с соответствующей мутацией в дистрофине наблюдались симптомы истощения мышц, их сердца функционировали нормально. Исследователи поняли, что ключевое различие между людьми и мышами заключается в длине теломер каждого вида: теломеры человека относительно короткие и составляют 5-15 килобаз, а у мышей теломеры достигают 40 килобайт. Когда исследователи ввели вторую мутацию у мышей, которая уменьшила длину теломер, чтобы более точно соответствовать человеческой, у животных начали проявляться типичные симптомы болезни, включая сердечную недостаточность.
Последующее исследование в лаборатории Блау показало, что у мышей укорочение теломер запускало реакцию повреждения ДНК, которая нарушала функцию генераторов энергии клеток или митохондрий. В результате кардиомиоциты не могли эффективно перекачивать кровь по всему телу.
"Потому что в предыдущем исследовании мы обнаружили, что кардиомиоциты мальчиков, умерших от мышечной дистрофии Дюшенна, имели теломеры примерно на 50 процентов короче, чем у людей, не страдающих этим заболеванием," Блау сказал, "мы задавались вопросом, могут ли люди с другими генетическими заболеваниями сердца, такими как кардиомиопатии, также иметь кардиомиоциты с аномально укороченными теломерами." Блау и Чанг сотрудничали с несколькими другими членами Стэнфордского института сердечно-сосудистой системы, чтобы исследовать этот вопрос.
Кардиомиопатия – это состояние, при котором сердце необычно большое, утолщенное или жесткое. Это влияет на его способность эффективно перекачивать кровь. Страдает каждый 500–2500 человек в мире, и кардиомиопатии являются основной причиной трансплантации сердца. Дилатационная кардиомиопатия возникает при увеличении левого желудочка, в то время как гипертрофическая кардиомиопатия вызывается утолщением сердечной мышцы.
Чанг сравнил длину теломер в кардиомиоцитах 11 пациентов с дилатационной или гипертрофической кардиомиопатией из-за генетических мутаций с девятью людьми, умершими по причинам, не связанным с сердечными заболеваниями. Он обнаружил, что теломеры пациентов с кардиомиопатией были примерно на 25-40 процентов короче, чем у пациентов из контрольной группы. Напротив, длина теломер в не бьющихся сердечных клетках кровеносных сосудов существенно не различалась между двумя группами.
Чанг увидел аналогичные результаты в кардиомиоцитах, созданных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток: те, которые были получены от людей с кардиомиопатией, имели значительно более короткие теломеры, чем у здоровых родственников.
"В течение 20 дней мы могли наблюдать сокращение теломер в выращенных в лаборатории кардиомиоцитах больных пациентов, что позволяет предположить, что это внутреннее свойство клетки," Блау сказал.
Исследователи считают, что способность использовать технологию iPS-клеток для генерации пораженных кардиомиоцитов также означает, что должна быть возможность быстро и легко тестировать соединения или лекарства, которые мешают укорочению теломер, с целью поиска лекарств для отмены заболевания у людей.
"Теперь мы можем изучить это явление в лаборатории в режиме реального времени и начать задавать вопросы о причине и следствии," Блау сказал. "Мы хотели бы знать, например, как это сокращение может повлиять на реакцию на повреждение ДНК, митохондриальную дисфункцию и пути гибели клеток. Это открывает совершенно новое направление расследования."