Использование таргетной терапии для блокирования белка, подавляющего активность Т-клеток, может улучшить лечение рака с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек, сообщают сегодня исследователи из онкологического центра Андерсона Университета Техаса в Журнале клинических исследований.
Команда показала, что EZH2 повышен в иммунных Т-клетках у пациентов после лечения ипилимумабом, лекарством, которое вызывает иммунный ответ, блокируя активность CTLA-4 на Т-клетках, лейкоцитах, которые служат целевыми воинами адаптивного иммунитета. система.
"Иммунная контрольная терапия привела к значительным клиническим ответам у некоторых пациентов, но для того, чтобы принести пользу еще большему количеству пациентов, нам потребуются рационально разработанные комбинированные терапии," сказал старший автор Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., профессор кафедры онкологии мочеполовой медицины и иммунологии.
"Наши исследования показывают, что терапия анти-CTLA-4 может приводить к увеличению экспрессии EZH2 в Т-клетках, что может уменьшать Т-клеточные ответы," Шарма сказал.
Доклинические исследования на мышах показали, что комбинированная терапия с использованием препарата, ингибирующего EZH2, и ипилимумаба улучшала Т-клеточные ответы, отторжение опухоли и увеличивала выживаемость. Исследователи MD Anderson внедрили эти результаты в клиническую практику, и этой весной начнется фаза I клинических испытаний комбинации.
Первый ключ к разгадке у пациентов, принимающих ипилимумаб
Исследование команды началось с наблюдения в лаборатории Шармы с экспериментами, проведенными первым автором Сангитой Госвами, М.D., Ph.D., кто изучал образцы пациентов из клинических испытаний ипилимумаба. Команда Шармы, работающая через платформу иммунотерапии доктора медицины Андерсона, исследовала образцы пациентов с раком мочевого пузыря, простаты и меланомой, взятые до и после лечения, чтобы проанализировать изменения иммунной активности.
Госвами обнаружил, что уровни EZH2 в Т-клетках пациентов повышены после лечения ипилимумабом, и это повышение коррелировало у пациентов с раком простаты с прогрессированием рака, что измерялось уровнями специфического антигена простаты.
Известно, что EZH2 действует эпигенетически, подавляя гены, регулируя гистоновый белок, чтобы стабилизировать экспрессию фактора транскрипции в регуляторных Т-клетках, которые действуют для подавления иммунного ответа.
Чтобы лучше понять последствия подъема EZH2, Госвами, Шарма и его коллеги провели серию лабораторных экспериментов.
Они первыми показали, что ингибирование EZH2 усиливает функцию эффекторных Т-клеток (CD8 + и CD4 + Т-клеток). Госвами провел серию тестов с четырьмя различными ингибиторами и впервые показал, что CPI-1205 имеет наибольший эффект подавления дифференцировки Т-клеток в регуляторные Т-клетки.
Последующие эксперименты показали, что ингибирование EZH2 заставляет регуляторные Т-клетки терять свою подавляющую способность, изменяя их фенотип на эффекторные Т-клетки. Кроме того, у мышей, генетически измененных с отсутствием EZH2 на их регуляторных Т-клетках, наблюдалась значительная регрессия опухоли по сравнению с контрольными мышами после инокуляции клеточной линией рака мочевого пузыря. У них также был повышенный уровень CD8-положительных Т-клеток в опухолях и вокруг них
Связь с анти-CTLA-4
Т-клетки активируются CD28, костимулирующей молекулой, которая запускает клетки, как только их Т-клеточный рецептор соединяется с антигенной мишенью. CD28 также включает CTLA-4, контрольную точку иммунитета. Команда предположила, что блокирование CTLA-4 ипилимумабом приводит к усилению передачи сигналов CD28, что увеличивает EZH2 в Т-клетках.
Изучая Т-клетки, собранные до и после лечения ипилимумабом у пациентов с раком мочевого пузыря, меланомы и простаты, команда обнаружила повышенную экспрессию EZH2 в эффекторных Т-клетках и регуляторных Т-клетках после лечения. Среди пациентов с раком простаты повышенный уровень EZH2 в этих Т-клетках коррелировал с измеренным уровнем ПСА прогрессированием опухоли.
Комбинация препятствует росту опухоли
Лечение комбинацией ипилимумаба и CPI-1205 вызывало значительное снижение роста опухоли, значительно увеличивало выживаемость, снижало процент регуляторных Т-клеток и увеличивало проникающие в опухоль эффекторные клетки по сравнению с лечением одним препаратом у двух типов мышей, одна из которых развивалась. рак мочевого пузыря и меланома.
Лечение мышей, у которых был отключен EZH2, с помощью ипилимумаба привело к полному отторжению опухоли иммунной системой.
У мышей, получавших комбинацию, не наблюдалось иммунной токсичности.
Фаза I клинических испытаний в MD Anderson – это исследование безопасности и дозировки, в котором пациенты с запущенными опухолями лечатся комбинацией CPI-1205 и ипилимумаба или CPI-1205 и пембролизумаба, который блокирует PD1, другую контрольную точку иммунитета.