Недавнее исследование, проведенное учеными из Техаса A&Кафедра питания и пищевой науки Университета M показывает, как новый регуляторный механизм служит важным биомаркером развития диабета, а также потенциальной терапевтической мишенью для его профилактики.
Исследование можно найти в Интернете в журнале Американской диабетической ассоциации «Диабет».
"Глюкагон и инсулин являются наиболее важными гормонами поджелудочной железы в тканях-мишенях, таких как печень, и контролируют надлежащий уровень глюкозы в ответ на прием пищи," объяснил доктор. Шаодун Го, Техас A&M AgriLife Научный сотрудник отдела диетологии и науки о продуктах питания в Техасе A&Университет М, Колледж-Стейшн.
Го был основным исследователем и автором-корреспондентом исследования, в котором участвовали несколько других исследователей из отдела. Дополнительное участие в исследовании приняли представители отделения эндокринологии Третьего военного медицинского университета, Чунцин, Китай; отделение эндокринологии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд; и факультет химии Кливлендского государственного университета, Кливленд, Огайо.
По словам Гуо, во время голодания глюкагон секретируется а-клетками поджелудочной железы, чтобы повысить уровень глюкозы в крови и защитить организм от гипогликемии. Глюкагон также был связан с развитием диабетической гипергликемии, в основном за счет увеличения производства глюкозы в печени, или HGP.
Фактор транскрипции Foxo1, белок, который играет важную роль в регулировании экспрессии генов, способствует HGP за счет увеличения экспрессии генов, кодирующих ограничивающие скорость ферменты, ответственные за выработку глюкозы, сказал он.
"Глюкагон выполняет свою функцию посредством связывания с рецептором, связанным с G-белком, или GCGR," Го объяснил. "Когда рецептор связывается с глюкагоном, он стимулирует клеточную мембрану, которая, в свою очередь, активирует протеинкиназу A или PKA, передавая сигналы метаболическим ферментам или экспрессии генов для повышения уровня глюкозы в крови."
Гуо сказал, что у животных и людей с диабетом присутствует избыточный уровень глюкагона в крови, что стимулирует чрезмерный HGP и способствует диабетической гипергликемии.
"Нарушение правильного производства глюкозы в печени служит основным механизмом развития диабета 2 типа," он сказал. "Гормон поджелудочной железы глюкагон увеличивает HGP, а инсулин снижает его. Вместе они контролируют гомеостаз глюкозы в крови."
Гуо сказал, что производство глюкозы подавляется инсулином, участвующим в регуляции транскрипции генов в ядре клеток печени, а Foxo1 является важным компонентом сигнальных каскадов инсулина, которые регулируют рост, дифференциацию и метаболизм клеток.
"Целью этого исследования было узнать, какую роль Foxo1 играет в том, как глюкагон регулирует HGP," он сказал. "Мы исследовали молекулярный и физиологический механизм регуляции Foxo1 посредством фосфорилирования с целью лучшего понимания основ гомеостаза глюкозы в крови и патогенеза диабета."
Фосфорилирование, присоединение фосфорильной группы, важно для функции белка, поскольку это изменение активирует или деактивирует почти половину ферментов организма, регулируя их функцию.
Чтобы установить, как это фосфорилирование Foxo1 будет работать на животной модели, исследователи использовали технологию CRISPR / CAS9 в создании «нокаутирующих» мышей Foxo1 для использования в своих исследованиях.
"Foxo1 стабилизируется в печени мышей натощак, когда инсулин снижается, а глюкагон увеличивается в кровообращении," он сказал. "Стимуляция GCGR приводит к активации аденилатциклазы, фермента, играющего ключевую регуляторную роль практически во всех клетках, и вызывает повышенные уровни внутриклеточной PKA."
Гуо сказал, что исследование показало, что делеция Foxo1 в печени у мышей значительно снижает выработку глюкозы в печени и уровень глюкозы в крови.
"Этот результат, наряду с тем, что мы узнали из некоторых предыдущих исследований, проведенных совместно с отделом, показал, что мы идентифицировали новый молекулярный, клеточный и физиологический механизм, с помощью которого Foxo1 опосредует передачу сигналов глюкагона через фосфорилирование, чтобы контролировать глюконеогенез в печени и уровень глюкозы в крови," он сказал.
Гуо сказал, что это исследование дополнительно продемонстрировало, что Foxo1 является медиатором нескольких сигнальных каскадов и интегрирует различные гормоны и внутриклеточные протеинкиназы в программу, которая контролирует чувствительность к инсулину, HGP и глюкозу в крови.
"Высокий уровень глюкагона присутствует как при диабете типа 1, так и при диабете 2 типа, и Foxo1 играет ключевую роль в фундаментальном механизме, приводящем к избыточному глюконеогенезу печени и приводящему к диабетической гипергликемии," Го сказал. "Это говорит о том, что опосредованный глюкагоном HGP может быть значительным потенциальным терапевтическим вмешательством для контроля и возможной профилактики диабета."