Изучая больные сердца, удаленные у четырех пациентов, перенесших трансплантацию сердца, исследователи определили белок и сигнальный путь, который может способствовать внезапной смерти при наследственной форме сердечного заболевания.
Пациенты получали новые сердца для лечения аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка (ARVC), редкого генетического заболевания, которое вызывает нарушения сердечного ритма (аритмии) и увеличивает риск внезапной сердечной смерти, особенно во время физических упражнений или эмоционального возбуждения. ARVC поражает от 1 из 1000 до 1 из 1250 человек и является ведущей причиной внезапной смерти среди молодых спортсменов, у которых нет предшествующих симптомов или диагноза сердечно-сосудистых заболеваний.
"Мы определили новый путь в клетках сердца, который объясняет, как аритмии возникают у пациентов с ARVC," говорит Лонг-Шэн Сун, доктор медицины, профессор внутренней медицины в Медицинском колледже Карвер Университета Айовы и один из руководителей исследовательской группы, в которую входили исследователи из UI и больницы Fuwai, Китайской академии медицинских наук и Peking Union Medical. Колледж в Пекине, Китай. "Мы надеемся, что теперь могут быть разработаны новые лекарства, направленные на этот путь, которые могут помочь нам более эффективно лечить это разрушительное, прогрессирующее заболевание."
Команда под руководством Сун из UI и Шихуа Чжао, доктора медицины, из Китайской академии медицинских наук и Пекинского медицинского колледжа в Китае опубликовала свои выводы 3 марта в журнале Circulation.
Современное лечение ARVC включает использование лекарств или имплантируемых кардиовертер-дефибрилляторов для предотвращения опасных аритмий. Однако, поскольку молекулярные механизмы, вызывающие аритмию, недостаточно изучены, не существует лечения, направленного на устранение основной проблемы.
Сравнивая клеточные белки в сердцах, удаленных от пациентов с ARVC, с белками в здоровых сердцах, Сонг и его коллеги обнаружили значительное снижение уровней белка, называемого интегрином β1D, в клетках сердечной мышцы ARVC. Эта разница не наблюдалась при других типах сердечных заболеваний, таких как гипертрофическая кардиомиопатия и ишемическая болезнь сердца.
Чтобы изучить роль интегрина β1D, исследователи создали генетически модифицированных мышей, которым не хватало белка в клетках сердечной мышцы. В состоянии покоя у мышей была нормальная функция сердца, но при стрессе или нагрузке у мышей, лишенных интегрина β1D, чаще развивались аритмии.
В целом, исследование показало, что потеря интегрина β1D мешает клеткам сердечной мышцы мыши должным образом контролировать уровень кальция, который имеет решающее значение для поддержания нормального сердцебиения. Повышенная частота сердечных сокращений или стресс ухудшили неправильный контроль кальция в сердцах мышей. Команда обнаружила, что интегрин β1D помогает контролировать нормальную передачу сигналов кальция, стабилизируя другой важный сердечный белок, называемый RyR2. Генные мутации, нарушающие работу белка RYR2, вызывают множество сердечных заболеваний, которые включают аритмию и приводят к сердечной недостаточности.
Полученные данные предполагают потерю белка интегрина β1D как возможную причину желудочковых аритмий у пациентов с ARVC.
Команда также смогла связать потерю белка интегрина с набором генетических мутаций, которые вызывают ARVC у людей. Эти мутации влияют на так называемый десмосомный белок, который помогает формировать плотные сквозные контакты между клетками сердечной мышцы. Новое исследование предполагает, что вызывающие ARVC мутации в десмосомном белке приводят к активации сигнального пути, что, в свою очередь, приводит к потере белка интегрина бета 1D.
"Наши результаты показывают, что предотвращение потери интегрина β1D с помощью существующих или новых препаратов для ингибирования этого сигнального пути может обеспечить способ лечения ARVC," Песня говорит.
Следующим шагом исследовательской группы будет использование их мышиной модели для определения соединений, которые нацелены на сигнальный путь и изменяют уровни интегрина β1D и контроль кальция, и посмотреть, могут ли эти соединения также блокировать или предотвращать развитие ARVC.