Согласно исследованиям, опубликованным сегодня в Cell Reports, по мере старения у нас почти неизбежно разовьются генетические мутации, связанные с лейкемией. Основываясь на исследовании 4219 человек без каких-либо признаков рака крови, ученые подсчитали, что до 20 процентов людей в возрасте 50-60 лет и более 70 процентов людей старше 90 имеют клетки крови с теми же изменениями генов, что и при лейкемии.
Ученые, исследующие самые ранние стадии развития рака, использовали исключительно чувствительный метод секвенирования, способный обнаруживать мутации ДНК, присутствующие всего в 1.6 процентов клеток крови для анализа 15 участков генома, которые, как известно, изменяются при лейкемии. Сравнивая свои результаты с другими исследованиями, проведенными с более низкой степенью чувствительности по сравнению с целыми экзомами, ученые смогли сделать вывод, что частота пролейкемических клеток в общей популяции намного выше, чем считалось ранее, и резко увеличивается с возрастом.
"Лейкемия возникает в результате постепенного накопления мутаций ДНК в стволовых клетках крови, и этот процесс может занять десятилетия," объясняет доктор Томас МакКеррелл, первый соавтор из Wellcome Trust Sanger Institute. "Со временем вероятность того, что эти клетки приобретут мутации, возрастает. Что нас удивило, так это то, что мы обнаружили эти мутации у такого большого количества пожилых людей. Это исследование помогает нам понять, как старение может привести к лейкемии, даже несмотря на то, что подавляющее большинство людей не проживут достаточно долго, чтобы накопить все мутации, необходимые для развития болезни."
Изученные прелейкемические мутации, по-видимому, дают преимущество в росте несущим их клеткам, и это запускает процесс, в котором клетки с этими мутациями доминируют в производстве крови. По мере их увеличения вероятность того, что один или несколько из них приобретут больше мутаций, возрастает, что в конечном итоге может привести к лейкемии и лейкозоподобным заболеваниям. Интересно, что исследование показало, что мутации, затрагивающие два конкретных гена, SF3B1 и SRSF2, проявляются исключительно у людей в возрасте 70 лет, что позволяет предположить, что эти мутации дают преимущество для роста только в более позднем возрасте, когда конкуренция меньше. Это открытие объясняет, почему миелодиспластические синдромы, группа лейкемоподобных состояний, связанных с этими генами, появляются почти исключительно у пожилых людей.
Ни у одного из 4219 обследованных людей не было обнаружено мутации NPM1, наиболее распространенного гена острого лейкоза, мутировавшего в 40% случаев. Этот неожиданный результат предполагает, что мутации в NPM1 действуют как привратники для этого рака; как только мутация в этом гене происходит в клетке с определенными ранее накопленными предлейкемическими мутациями, заболевание быстро прогрессирует до лейкемии.
"Значение мутаций в этом гене удивительно ясно из этих результатов: его просто не существует там, где нет лейкемии," говорит д-р Наоми Парк, первый соавтор из Института Сэнгера. "Когда он мутирует в соответствующей клетке, шлюзы открываются, и тогда очень вероятно развитие лейкемии. Это согласуется с исследованиями, которые мы проводили в прошлом, в которых мы обнаружили, что ген запускает стволовые клетки крови для лейкемической трансформации."
Лейкемия служит полезной моделью для исследования происхождения рака, потому что образцы крови получить намного проще, чем образцы тканей. Каждый рак начинается с единственной мутации всего в одной клетке; это исследование позволяет ученым взглянуть на то, как эти первые мутировавшие клетки накапливаются, чтобы сформировать рак.
"Сверхглубокое секвенирование позволило нам увидеть самые истоки рака," говорит доктор Джордж Василиу, старший автор из Института Сэнгера и больниц Кембриджского университета NHS Trust. "Эти мутации будут безвредны для большинства людей, но для некоторых невезучих носителей они отправят тело в путь к лейкемии. Теперь мы начинаем понимать основные вехи на этом пути."