Полные женщины в пременопаузе могут потерять врожденную защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, которую, как полагают, могут позволить их молодость и эстроген, и ученые хотят знать, как.
Перед менопаузой гормон эстроген помогает кровеносным сосудам оставаться здоровыми и податливыми, но ожирение еще больше увеличивает уровень другого гормона, в результате чего кровеносные сосуды вместо этого воспаляются, становятся жесткими и покрываются рубцами.
"Есть несколько клинических исследований, которые показывают, что эти женщины теряют защиту, и мы пытаемся выяснить, что изменилось в ожирении," говорит доктор. Джессика Фолкнер, научный сотрудник Центра сосудистой биологии Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста. "Какая основная причина?"
Фолкнер недавно получил стипендию Национального института сердца, легких и крови на сумму 172 926 долларов на дальнейшее изучение сердечно-сосудистого риска для этих молодых женщин, а также на то, может ли ингибирование еще одного гормона, прогестерона, восстановить их защиту.
Молодежь поддерживает высокий уровень эстрогена, и, будучи женщиной, уровень гормона альдостерона естественным образом выше у женщин, чем у мужчин, что играет положительную роль в регулировании артериального давления.
«Круг проблем у женщин, похоже, начинается с ожирения, вырабатывающего больше гормона лептина, который производит еще больше альдостерона, который на этих уровнях вредит кровеносным сосудам», – говорит доктор. Эрик Белин де Шантемель, физиолог Центра сосудистой биологии и наставник Фолкнера.
Фактически, ожирение подвергает женщин в пременопаузе более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, чем их коллеги-мужчины. По словам Белин де Шантемель, даже когда мужчины страдают ожирением, их кровяное давление повышается меньше, чем у женщин с ожирением.
Хотя существуют противоречивые данные о том, повышается или понижается уровень полового гормона прогестерона при ожирении, ученые MCG считают, что прогестерон играет ключевую роль в этом сценарии, повышая чувствительность женщины к явному увеличению альдостерона.
"Мы думаем, что это двойной эффект, когда у вас повышен уровень альдостерона, но у вас также есть повышение чувствительности, которое может быть вызвано прогестероном," Фолкнер говорит.
В кровеносных сосудах ученые также обнаружили больше рецепторов альдостерона у мышей в пременопаузе – жирных и нормальных размеров – чем у их коллег-самцов.
"Вот что этот проект должен помочь определить: почему сосуды более чувствительны к альдостерону и почему у них больше рецепторов," говорит Белин де Шантемель. "Мы думаем, что это может прогестерон," добавляет Фолкнер.
Поэтому они изучают, что происходит с экспрессией рецептора альдостерона, называемого рецептором минералокортикоидов, у самок мышей, когда они уверены, что уровень прогестерона выше. К ним относятся лютеиновая фаза менструального цикла, которая проходит через 14 дней после начала овуляции и когда уровень прогестерона повышается для подготовки к возможной беременности, а также во время беременности.
В этих сценариях с высоким содержанием прогестерона они изучают, устраняет ли устранение рецептора прогестерона половые различия, которые они видят в экспрессии рецептора альдостерона. Они также изучают, как прогестерон может способствовать экспрессии рецептора альдостерона и как, в свою очередь, высокая экспрессия этого рецептора способствует гипертонии и сосудистой дисфункции. Это включает в себя оценку артериального давления и функции сосудов у мышей с удаленным рецептором альдостерона.
"Мы пытаемся понять, что происходит между двумя рецепторами," Фолкнер говорит, что включает в себя определение того, влияет ли выражение одного на выражение другого. Определенно кажется, что есть какое-то движение вперед и назад.
У самок мышей экспрессия рецепторов альдостерона в их кровеносных сосудах в три-четыре раза выше, чем у самцов, а у самок мышей с ожирением уровень экспрессии даже выше, даже по сравнению с самцами с ожирением. Удаление половых гормонов путем удаления яичников сводит на нет различие между полами в количестве рецепторов, но добавление простого прогестерона к уравнению восстанавливает его.
Когда они удаляют рецепторы альдостерона из сосудов этих самок мышей, это устраняет сосудистую дисфункцию и, вероятно, сердечно-сосудистый риск.
Эти данные и новая информация, которую они собирают сейчас, заставляют их думать, что, несмотря на то, что все части, наконец, подходят друг к другу, эти рецепторы опосредуют сердечно-сосудистые проблемы при женском ожирении, а прогестерон опосредует их повышенную активацию.
Для дальнейшего изучения своей гипотезы они также изучают, что происходит с артериальным давлением и сосудистой функцией у мышей, у которых отсутствует рецептор альдостерона в кровеносных сосудах, но уровень альдостерона все еще очень высок. И наоборот, что происходит, когда рецептор чрезмерно экспрессируется, как при ожирении. С другой стороны, они также изучают экспрессию рецептора альдостерона у мышей, у которых отсутствует рецептор прогестерона.
Они делают ставку на то, что с любым из рецепторов MIA у мышей не разовьется характерная сосудистая дисфункция, которая может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, говорит Фолкнер.
Фолкнер провела эксперименты, в которых она блокировала рецептор прогестерона у самки мыши, и экспрессия рецептора альдостерона также снизилась. Она подозревает, что рецептор прогестерона активирует что-то, что контролирует экспрессию рецептора альдостерона.
"Обычно вы знаете, что белок находится в середине," Фолкнер говорит. "Это одна из вещей, которую мы до сих пор не знаем. Мы еще не знаем, есть ли прямой эффект или есть что-то посередине." Но они уверены, что чистый эффект плохой.
Они одними из первых исследовали рецептор альдостерона в кровеносных сосудах и верят, что они будут продолжать обнаруживать, что у женщин он выше, чем у мужчин.
Лаборатория Белин де Шантемель уже показала на самках мышей, что повышенная активность альдостерона, вызванная лептином, вызывает у них гипертонию. С другой стороны, самцы мышей более склонны к активации симпатической нервной системы, так называемого механизма борьбы или бегства, который также может активировать лептин.
По его словам, у женщин от природы может быть больше рецепторов альдостерона, чтобы поддерживать дополнительную кровь и другие потребности во время беременности. "Мы не знаем точно, почему у них больше рецепторов альдостерона и зачем им нужно больше."
Если их теории продолжат оставаться в силе, на рынке уже есть лекарства, нацеленные на ключевые точки нездорового взаимодействия. Одним из препаратов, блокирующих экспрессию прогестерона, является мифепристон или RU-486. Известно, что более старый гипертензивный агент спиронолактон блокирует рецепторы альдостерона, но редко используется в качестве антигипертензивного средства первой линии. Белин де Шантемель уже предложила врачам рассмотреть вопрос о препарате на ранней стадии выбора терапии для женщин с гипертонической болезнью.