Ученые из Университета Данди определили структуру ключевого фермента, который защищает мозг от болезни Паркинсона.
В результате десятилетней работы исследовательская группа заявила, что решение трехмерной структуры и внутренней работы фермента PINK1 представляет собой серьезный прорыв.
"Решение структуры и работы PINK1 дает нам важное понимание того, как он играет защитную роль при болезни Паркинсона," сказал д-р Миратул Мукит, старший клинический научный сотрудник Wellcome Trust и невролог-консультант в отделении фосфорилирования и убиквитилирования белков MRC (MRC-PPU) в Школе естественных наук, который вместе с профессором Дааном ван Аалтеном из Университета возглавлял исследовательскую группу.
"Эти знания могут привести к разработке новых лекарств, которые могут быть разработаны для «включения» PINK1 на благо пациентов с болезнью Паркинсона."
Профессор ван Аалтен, исследователь Wellcome Trust из отдела регуляции и экспрессии генов Школы естественных наук, сказал:, "Был большой интерес к прямому нацеливанию на PINK1 в качестве потенциальной терапии, но без знания структуры фермента это создавало серьезный барьер. Наша работа теперь обеспечивает основу для проведения будущих исследований, направленных на поиск новых молекул, подобных лекарствам, которые могут нацеливаться и активировать PINK1."
Болезнь Паркинсона – прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, которое на сегодняшний день остается неизлечимым. Предыдущие достижения в области генетики выявили мутации в гене PINK1 у пациентов с ранними формами болезни Паркинсона.
PINK1 кодирует особый класс ферментов, известных как киназа, которые играют решающую роль в защите клеток мозга от стресса. У пациентов с мутациями PINK1 этот защитный эффект теряется, что приводит к дегенерации клеток, контролирующих движение, что объясняет симптомы болезни Паркинсона.
Предыдущая работа показала, что основная роль фермента PINK1 заключается в обнаружении повреждения энергетических центров клеток, известных как митохондрии, и последующем включении защитного пути, включающего нацеливание на два ключевых белка, убиквитина и паркина, для уменьшения повреждений. Но как это произошло, было неизвестно.
В новом исследовании, опубликованном в журнале eLife, группа ученых из Данди показала, что PINK1 имеет уникальные элементы управления, которых нет в других ферментах этого класса, которые объясняют, как он воздействует на убиквитин и паркин, чтобы проявлять свою защитную роль при болезни Паркинсона.
"Это дает подробное представление о том, как мутации, переносимые сотнями пациентов с болезнью Паркинсона во всем мире, нарушают функцию фермента," сказал профессор ван Аалтен.
"Это хороший пример совместных исследований в результате совместной работы ученых с разным опытом. Только благодаря упорной работе нескольких аспирантов и постдоков мы смогли сделать этот преобразующий шаг в нашем понимании того, как работает PINK1. Как это часто бывает, после решения этой важной проблемы на PINK1 появилось много новых интересных вопросов, которые будут определять наши будущие исследования."
Доктор Мукит добавил, "Наше исследование было сосредоточено на определении наиболее фундаментальных аспектов причин болезни Паркинсона, которые, как мы думаем, откроют новые идеи для лучшего лечения болезни в будущем."
Майкл Данн, глава отдела генетики и молекулярных наук Wellcome, сказал:, "Белок PINK1 был в центре внимания исследований во всем мире, поэтому это открытие команды Данди – фантастический шаг вперед для сообщества. Если мы поймем структуру этого белка, который содержит так много ключей к разгадке того, что идет не так при болезни Паркинсона, это может помочь нам разработать новые лекарства для защиты от этой разрушительной болезни. Фундаментальные исследования имеют фундаментальное значение для понимания и лечения многих заболеваний, и только работая в сотрудничестве, мы можем надеяться на такие прорывы."
Доктор Натан Ричардсон, руководитель отдела молекулярной и клеточной медицины MRC, сказал:, "Открытие фундаментальной структуры этого белка жизненно важно для понимания его клеточной функции и открывает путь для разработки лекарств для борьбы с формами болезни Паркинсона с ранним началом. Этот прогресс также поможет выявить молекулярную основу генетических мутаций при болезни Паркинсона, демонстрируя достоинства долгосрочной поддержки биомедицинских исследований."
Профессор Дэвид Декстер, заместитель директора по исследованиям в Паркинсоне Великобритании, сказал:, "Ген PINK1 был определен в качестве ключевого игрока исследователями Паркинсона, финансируемыми Великобританией, еще в 2004 году. Лекарства, которые могут снова включить путь PINK1 / паркин, могут замедлять, останавливать или даже обращать вспять гибель нервных клеток не только у людей с этими редкими наследственными формами заболевания, но и у людей с ненаследственной болезнью Паркинсона.
"Это исследование впервые дает нам представление о том, как выглядит белок PINK1 и как изменения в гене могут помешать правильной работе белка PINK1. Эти знания жизненно важны для разработки лекарств, которые могут снова включить PINK1, что может замедлить или даже остановить прогрессирование состояния, чего не могут сделать современные методы лечения."