Согласно исследованию Медицинской школы Стэнфордского университета, социальное поведение в мышиных моделях расстройства аутистического спектра нормализовалось, когда исследователи запускали высвобождение определенного сигнального вещества, серотонина, в одной части мозга животных.
"Это указывает на ранее недостаточно изученный механизм мозга, который способствует неспособности получать удовольствие от социальных взаимодействий," сказал Роберт Маленка, MD, Ph.D., профессор и доцент кафедры психиатрии и поведенческих наук.
Механизмы мозга, лежащие в основе общительности и социального дефицита, плохо изучены, что затрудняет попытки найти эффективное лечение расстройств аутистического спектра, шизофрении и других психоневрологических расстройств, отмеченных, по крайней мере, частично, социальной изоляцией. В ходе исследования экспериментальные манипуляции вызвали обширный выброс серотонина в области мозга мышей, называемой прилежащим ядром. Маленка сказала, что лекарства, активирующие определенный подтип серотониновых рецепторов, обнаруженные в этом регионе, могут оказаться терапевтическими в улучшении социального дефицита этих психоневрологических расстройств.
Маленка, профессор психиатрии и поведенческих наук, профессор Нэнси Френд Прицкер, является старшим автором исследования, результаты которого будут опубликованы в Интернете в августе. 8 в природе. Ведущий автор – докторант Джессика Уолш, Ph.D.
Существуют препараты, называемые селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, или СИОЗС, которые повышают общий уровень серотонина в головном мозге. Но этим широко используемым антидепрессантам требуются недели, чтобы проявить терапевтический эффект, а иногда они вообще не работают или в конечном итоге перестают работать. Они также не показали эффективности в борьбе с социальным дефицитом расстройства аутистического спектра.
«Включение крана на максимальный поток»
"СИОЗС повышают уровень серотонина примерно так же, как умеренно протекающий кран," Маленка сказала. "То, что мы сделали в этой серии экспериментов на мышах, было больше похоже на включение этого крана на максимальный поток." Исследователи также протестировали влияние внезапного полного отключения крана на общительность мышей.
Прилежащее ядро, структура среднего мозга, встречающаяся у всех млекопитающих, является важным узлом схемы вознаграждения мозга, которая представляет собой совокупность областей мозга, сетевая активность которых заставляет нас чувствовать себя хорошо из-за того, что мы сделали или делаем. Это, в свою очередь, требует от нас большего.
"Эволюция привела к тому, что определенные виды поведения, важные для выживания – еда, поиск партнера, размножение, успешный побег от хищников или плена, – прекрасно себя чувствуют," Маленка сказала.
У большинства млекопитающих социальное взаимодействие также запускает схему вознаграждения. "Общение с друзьями имеет смысл с точки зрения эволюционного выживания," Маленка сказала. "У вас больше шансов найти себе пару и меньше шансов подвергнуться нападению." Но люди с расстройством аутистического спектра нелегко взаимодействуют с другими. Похоже, они не испытывают того приятного ощущения, которое испытывают люди без этих болезней.
В новом исследовании ученые провели эксперименты, которые выявили значимость выброса серотонина в прилежащем ядре для социальной активности мышей.
"Мыши не маленькие люди," Маленка сказала. "Мы не можем спросить их, как они относятся к своей социальной жизни. Но они дают представление о человеческом мозге. Они могут быть очень полезны для изучения относительно примитивных механизмов, управляющих социальным поведением. Например, если что-то заставляет мышь проводить больше времени со своими приятелями, это, вероятно, будет забавой для мыши."
Управление сигналами клеток с помощью света
Ученые вставили гены, кодирующие светочувствительные белки, в нервные клетки мозга мышей. Теперь ученые могли стимулировать эти нервные клетки к возбуждению импульсов или препятствовать их возбуждению с помощью лазерного света, доставляемого через оптическое волокно, имплантированное в мозг животных.
Сначала Маленка и его коллеги сенсибилизировали нервные клетки к свету в другой области мозга, называемой спинным швом. Эта структура, главный источник серотонина в головном мозге, посылает проекции нервных клеток во многие области мозга, включая прилежащее ядро. Затем ученые поместили мышей в ситуации, в которых они могли выбирать, общаться или нет. Активация нервных клеток спинного шва сделала мышей более общительными.
Затем несколько мышей были сконструированы таким образом, что только серотонин-секретирующие нервные клетки, идущие от спинного шва к прилежащему ядру, реагировали на свет. Ученые сфокусировали лазерный свет на прилежащем ядре, заставляя только серотонин-секретирующие нервные клетки высвобождать это вещество – и вызывая такое же повышение общительности. Этот экспериментальный этап исключил вовлечение других типов нервных клеток в тракт от дорсального шва.
Но активация этой схемы не сделала мышей более склонными к передвижению или исследованию неодушевленных предметов и не повысила их интерес к еде. По словам Маленка, высвобождение серотонина в прилежащем ядре, по-видимому, усиливает только социальное поведение животных, что снижает вероятность того, что потенциальные препараты, которые имитируют или усиливают это местное высвобождение, вызывают нежелательное поведение, такое как наркомания, переедание и чрезмерная азартная игра.
Подавление, а не активация выброса серотонина в прилежащем ядре резко снижает общительность обычно дружелюбных мышей. Это указывает на то, что выброс серотонина в прилежащем ядре играет важную роль в нормальном социальном поведении мышей.
Чтобы изучить возможную связь между неисправной схемой высвобождения серотонина в прилежащем ядре и нейропсихиатрическим социальным дефицитом, ученые сосредоточились на одной конкретной версии из более чем 10 различных известных подтипов рецепторов серотонина. Эта версия, называемая 5HT-1b, является основным подтипом прилежащего ядра. Препараты, нацеленные на 5HT-1b, могут вызывать меньше побочных эффектов, чем препараты с более общими эффектами серотониновой цепи.
Группа Маленки обратилась к мышам с аутизмом. Ученые удалили определенный кусок генетического материала из хромосомы у этих мышей, чтобы имитировать фактически идентичную генетическую делецию у людей, которая составляет около 1 процента всех клинически диагностированных случаев расстройства аутистического спектра. У мышей удаление этой ДНК либо в нервных клетках головного мозга, либо только в секретирующих серотонин нервных клетках спинного шва приводило к социальным дефицитам у мышей, которые напоминают некоторые из тех, что связаны с ее человеческим аналогом.
Исследователи обнаружили, что эта мутация значительно ослабляет серотонин-секретирующую активность нервных клеток, образующихся в спинном шве, способом, напоминающим прямое ингибирование секретирующих серотонин нервных клеток, которое вызывало социальный дефицит у нормальных мышей. Используя свет, чтобы напрямую заставить эти нервные клетки высвобождать серотонин в прилежащем ядре, исследователи смогли восстановить нормальное социальное поведение у мышей с моделями аутизма. Они также смогли восстановить нормальную коммуникабельность, введя лекарство, которое непосредственно нацелено и активирует рецепторы 5HT-1b в прилежащем ядре, что позволяет предположить, что аналогичные препараты могут быть полезны при лечении дефицита социального поведения.
Маленка выразила удивление по поводу последовательности и силы результатов исследования. "Они не могли бы выйти лучше, если бы я их придумал," он сказал. "Обычно вы видите некоторую изменчивость – у одних мышей день плохой прически, у других – хороший день. На этот раз мы получили аналогичные результаты почти у всех животных, которых мы тестировали."
Маленка – заместитель директора Стэнфордского института неврологии и член Stanford Bio-X.