Исследователи из Института Тауба при Медицинском центре Колумбийского университета (CUMC) определили механизм, который, по-видимому, лежит в основе распространенной спорадической (несемейной) формы болезни Паркинсона – прогрессирующего двигательного расстройства. Открытие подчеркивает потенциальные новые терапевтические цели для лечения болезни Паркинсона и может привести к анализу крови на это заболевание. Исследование, основанное в основном на анализе тканей головного мозга человека, было опубликовано сегодня в онлайн-издании Nature Communications.
Исследования редких, семейных (наследственных) форм болезни Паркинсона показывают, что белок, называемый альфа-синуклеин, играет роль в развитии болезни. Люди, у которых есть дополнительные копии гена альфа-синуклеина, производят избыток белка альфа-синуклеина, который может повреждать нейроны. Эффект наиболее выражен в дофаминовых нейронах, популяции клеток мозга в черной субстанции, которая играет ключевую роль в контроле нормального движения и теряется при болезни Паркинсона. Другой ключевой особенностью болезни Паркинсона является наличие избыточных агрегатов альфа-синуклеина в головном мозге.
Поскольку подавляющее большинство пациентов с болезнью Паркинсона не имеют редких семейных мутаций, ключевой вопрос заключается в том, почему эти люди с обычными спорадическими заболеваниями Паркинсона, тем не менее, приобретают избыток белка альфа-синуклеина и теряют критические дофаминовые нейроны, что приводит к болезни.
Используя различные методы, включая анализ экспрессии генов и картирование генной сети, исследователи CUMC обнаружили, как распространенные формы альфа-синуклеина способствуют возникновению спорадической болезни Паркинсона. "Оказывается, на начальном этапе создания белка болезни генерируется множество различных форм транскрипта альфа-синуклеина; наше исследование считает, что более длинные формы транскрипции являются основными виновниками," сказал руководитель исследования Аса Абелиович, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии и неврологии ЦУМК. "Известно, что некоторые очень распространенные генетические варианты гена альфа-синуклеина, присутствующие у многих людей, влияют на вероятность того, что человек будет страдать от спорадической болезни Паркинсона. В нашем исследовании мы показываем, что люди с «плохими» вариантами гена вырабатывают больше удлиненных форм транскрипта альфа-синуклеина. В конечном итоге это означает, что вырабатывается больше болезнетворного белка, который может накапливаться в головном мозге."
"Необычным аспектом нашего исследования является то, что оно основано в основном на подробном анализе реальных тканей пациента, а не только на моделях животных," сказал доктор. Абелиович. "Фактически, более длинные формы альфа-синуклеина специфичны для человека, как и генетические варианты, связанные с заболеванием. Модели на животных на самом деле не болеют болезнью Паркинсона, что подчеркивает важность включения анализа ткани мозга человека."
"Кроме того, мы обнаружили, что воздействие токсинов, связанных с болезнью Паркинсона, может увеличить количество этой более длинной транскрипционной формы альфа-синуклеина. Таким образом, этот механизм может представлять собой общий путь воздействия экологических и генетических факторов на болезнь," сказал доктор. Абелиович.
Полученные данные свидетельствуют о том, что препараты, снижающие накопление удлиненных транскриптов альфа-синуклеина в головном мозге, могут иметь терапевтическое значение при лечении болезни Паркинсона. Команда CUMC в настоящее время занимается поиском кандидатов на лекарства и определила несколько возможностей.
Исследование также обнаружило повышенные уровни удлиненных транскриптов альфа-синуклеина в крови группы пациентов со спорадической болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой без изменений. Это предполагает, что тест на альфа-синуклеин может служить биомаркером заболевания. "Существует огромная потребность в биомаркере болезни Паркинсона, который теперь можно диагностировать только на основании клинических симптомов. Вывод особенно интригующий, но его необходимо подтвердить на дополнительных группах пациентов," сказал доктор. Абелиович. Биомаркер также может ускорить клинические испытания, давая исследователям более своевременную оценку эффективности препарата.