Болезнь Хантингтона (БХ) – это прогрессирующее нейродегенеративное состояние, характеризующееся моторными, когнитивными и психиатрическими симптомами, а моторным симптомам часто предшествуют когнитивные изменения. Недавние данные показывают, что аутофагия играет центральную роль в поддержании синапсов, и нарушение аутофагии может быть причиной этих ранних когнитивных изменений. Лучшее понимание этого механизма может помочь исследователям разработать методы лечения пациентов с HD на ранних стадиях прогрессирования заболевания, сообщают ученые в обзорной статье, опубликованной в Journal of Huntington’s Disease.
В этом обзоре эксперты описывают, как аутофагия, клеточный процесс, ответственный за очистку старых или поврежденных частей клетки, играет критическую роль в поддержании синаптической поддержки в здоровом мозге, и как дисфункция аутофагии при HD может тем самым привести к нарушению синаптической поддержки и, следовательно, ранние проявления болезни. Линия исследований, обсуждаемая в этом обзоре, представляет собой ранее неизведанный путь для выявления потенциальных модифицирующих болезнь методов лечения HD.
"Как и многие нейродегенеративные состояния, влияющие в первую очередь на познание, такие как болезнь Альцгеймера, доклинические и клинические данные показывают, что синапсы, часть клеток мозга, отвечающая за связь между клетками, поражаются на ранних стадиях HD," объяснила Хилари Гроссо Ясуткар, MD, Ph.D., Кафедра неврологии Колумбийского университета и Ай Ямамото, доктор философии.D., Кафедры неврологии и патологии и клеточной биологии, Колумбийский университет, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США. "Мы долгое время думали, что аутофагия играет определенную роль в патофизиологии HD, но до недавнего времени было неясно, какова эта роль. Недавние данные показывают, что аутофагия может иметь важное значение для поддержания синапса. Это направление исследований может привести к идентификации лекарственного препарата для лечения HD на ранних стадиях процесса болезни."
Авторы сначала исследуют, как когнитивная дисфункция является ранним проявлением HD, и что, как и другие нейродегенеративные заболевания, которые в первую очередь влияют на когнитивные функции, такие как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и лобно-височная деменция, ранние нарушения синаптической функции могут лежать в основе этих когнитивных симптомов. Затем они рассматривают растущие доказательства того, что аутофагия, опосредованная лизосомами, играет центральную роль в поддержании синапсов и как нарушение аутофагии может способствовать ранним когнитивным изменениям при HD.
Авторы делают вывод, что существуют патологические данные и данные визуализации у людей с мутациями в белке Хантингтина (mHtt), а также данные на животных моделях с HD, которые предполагают, что дисфункция синапсов может возникать на ранних стадиях HD, до гибели клеток.
"Аутофагия играет особую роль в поддержании и функционировании синапсов, и mHtt может нарушить эту функцию, что приведет к ранним синаптическим изменениям, наблюдаемым у пациентов с HD и модельных систем," объяснил доктор. Grosso Jasutkar. "Эти синаптические изменения могут затем проявляться как нарушения синаптической пластичности и, следовательно, когнитивные изменения на ранней стадии заболевания. Учитывая, что нейроны полагаются на синаптический вход и обратную связь для здоровья клеток, возможно, что это нарушение синаптической передачи сигналов само по себе способствует гибели клеток при HD."
"В этой области еще предстоит проделать большую работу," добавил Dr. Ямамото. "Хотя различные группы продемонстрировали отдельные компоненты этого пути, прямая причинно-следственная связь мутантного Htt, ведущая к синаптической дисфункции и, в свою очередь, к когнитивным нарушениям, еще предстоит продемонстрировать."
"Если описанная здесь модель подтвердится, терапевтические средства, направленные на повышение эффективности синаптической аутофагии на ранней стадии БХ, могут защитить от ранних когнитивных изменений и потенциально самой дегенерации," заключили авторы.
HD – это смертельное генетическое нейродегенеративное заболевание, которое вызывает прогрессирующее разрушение нервных клеток в головном мозге. Примерно 250 000 человек в Соединенных Штатах либо диагностированы, либо находятся в группе риска. Симптомы включают изменения личности, перепады настроения и депрессию, забывчивость и нарушение суждения, неустойчивую походку и непроизвольные движения (хорея). Каждый ребенок от родителей HD имеет 50% шанс унаследовать ген. Пациенты обычно выживают от 10 до 20 лет после постановки диагноза.