Мужчины с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты, которые начали лечение препаратом энзалутамид (Xtandi) и имели молекулу под названием AR-V7, присутствующую в циркулирующих опухолевых клетках (ЦКО), полученных до лечения, имели худший ответ на энзалутамид по сравнению с теми, кто принимал энзалутамид. не обнаруживается AR-V7, согласно результатам, представленным здесь на ежегодном собрании AACR 2014, 5-9 апреля.
"Энзалутамид был провозглашен чудодейственным лекарством для многих пациентов с запущенным раком простаты, но значительная часть пациентов не получает никакой клинической пользы от этого агента," сказал Эммануэль Антонаракис, M.D., доцент кафедры онкологии в Онкологическом центре Джонса Хопкинса Сидни Киммела в Балтиморе. "Наши данные показывают, что AR-V7 предсказывает устойчивость к энзалутамиду практически во всех случаях. Эти результаты имеют клиническое значение и могут сэкономить время и деньги пациентов, поскольку онкологи могут идентифицировать тех мужчин, которые вряд ли ответят на энзалутамид, до того, как они его получат, и направить их на альтернативные методы лечения."
Гормоны, такие как тестостерон, являются основными причинами рака простаты. Они работают путем связывания с белком, называемым рецептором андрогенов (AR), который затем прикрепляется к определенным участкам генетического материала (ДНК) клетки рака простаты, питая ее рост и деление. Белок AR-V7 – это укороченная форма белка AR. Отсутствует та часть AR, которую связывает тестостерон, то есть та же часть, которую связывает энзалутамид, но она все еще может присоединяться к ДНК и росту и делению топливных клеток, даже если тестостерон не связан с ней.
"Несмотря на то, что мы понимаем, что AR-V7 конститутивно активен в отсутствие гормонов, ранее не было ясно, может ли он вызывать резистентность к таким лекарствам, как энзалутамид, которые блокируют связывание гормонов AR, поскольку доклинические исследования на животных моделях и клетках рака простаты человека линии дали смешанные результаты," сказал Антонаракис. "Срочно необходимы клинические данные, чтобы задокументировать присутствие и влияние AR-V7 у мужчин с устойчивым к кастрации раком простаты, и наши данные являются одними из первых, которые связывают AR-V7 с устойчивостью к энзалутамиду у людей."
Антонаракис и его коллеги проспективно включили в свое исследование 31 пациента с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты, которые собирались начать лечение энзалутамидом. Образцы крови были взяты у каждого пациента до начала лечения энзалутамидом, во время максимального ответа пациента на лечение и во время прогрессирования заболевания. ЦКО были выделены из образцов крови и проанализированы на наличие мРНК AR-V7, промежуточного звена между геном AR и белком AR-V7.
Исследователи обнаружили, что у 12 из 31 пациента мРНК AR-V7 обнаруживалась в ЦКО, полученных до начала лечения энзалутамидом. Эти AR-V7-позитивные пациенты имели худший ответ на энзалутамид по сравнению с пациентами, у которых мРНК AR-V7 не была обнаружена в ЦКО. Уровни простатоспецифического антигена (ПСА), являющегося показателем активности рака простаты, не снизились в крови у всех 12 AR-V7-позитивных пациентов, тогда как уровни ПСА упали на 50 процентов или более у 10 из 19 AR- V7-отрицательные пациенты.
AR-V7-положительные пациенты также имели более быстрое прогрессирование заболевания (по оценке с помощью сканирования костей или компьютерной томографии) по сравнению с AR-V7-отрицательными пациентами: время до рентгенологического прогрессирования составляло 2.1 месяц по сравнению с 6.1 мес.
"Это довольно небольшое исследование, и анализ AR-V7 проводился в исследовательской лаборатории," сказал Антонаракис. "Прежде чем мы сможем провести крупномасштабные проспективные испытания, необходимые для проверки наших результатов, нам необходимо иметь тест, который мы использовали для обнаружения мРНК AR-V7 в ЦКО, сертифицированный в соответствии с поправками к клинической лаборатории (CLIA), чтобы обеспечить необходимый контроль качества. В настоящее время мы работаем над этим и надеемся, что все пойдет гладко, и мы сможем продолжать двигаться вперед.
"Мы также проводим небольшое исследование, чтобы выяснить, может ли AR-V7 предсказать устойчивость к другой терапии, нацеленной на AR, абиратерону [Zytiga]," добавил Антонаракис. "Мы надеемся, что сможем представить результаты этого исследования позже в этом году."