Ожирение, вероятно, является наиболее важным фактором в развитии инсулинорезистентности, но понимание цепочки событий наукой все еще неоднозначно. Теперь исследователи из Института биологических исследований Солка заполнили пробел и определили недостающее звено между двумя. Их результаты, которые будут опубликованы в онлайн-выпуске журнала Nature от 21 июня 2009 года, объясняют, как ожирение закладывает основу для развития диабета и почему худые люди могут стать инсулинорезистентными.
Команда Солка под руководством Марка Монмини, доктора философии.D., профессор Лаборатории пептидной биологии Фонда Клейтона обнаружил, как состояние, известное как стресс ER (эндоплазматический ретикулум), которое вызывается диетой с высоким содержанием жиров и чрезмерно активируется у людей с ожирением, вызывает аберрантное производство глюкозы в печени, что является важным фактором. ступить на путь к инсулинорезистентности.
У здоровых людей "переключатель голодания" производство глюкозы меняется только тогда, когда уровень глюкозы в крови падает во время голодания. "Существование второго клеточного сигнального каскада – например, альтернативного пути от А к В – который может модулировать выработку глюкозы, дает возможность определить новые классы лекарств, которые могут помочь снизить уровень сахара в крови, нарушив этот альтернативный путь," говорит Монмини.
Было хорошо установлено, что ожирение способствует развитию инсулинорезистентности из-за неправильной инактивации процесса, называемого глюконеогенезом, когда печень вырабатывает глюкозу в качестве топлива и который обычно происходит только во время голодания. Тем не менее, не все люди с ожирением становятся инсулинорезистентными, а резистентность к инсулину возникает у людей, не страдающих ожирением, что заставляет Монмини и его коллеги подозревать, что производство глюкозы натощак – это только половина дела.
"Когда клетка начинает ощущать стресс, загорается красный свет, что замедляет выработку белков," объясняет Монмини. "Этот процесс, известный как стрессовая реакция ER, аномально активен в печени людей с ожирением, где он способствует развитию гипергликемии или высокого уровня глюкозы в крови. Мы спросили, приводит ли хронический стресс ER при ожирении к аномальной активации переключателя голодания, который обычно контролирует выработку глюкозы в печени." ER, сокращение от endoplasmic reticulum, представляет собой фабрику белков внутри клетки.
Чтобы проверить эту гипотезу, команда Солка спросила, может ли стресс ER вызывать глюконеогенез у худых мышей. Производство глюкозы включается транскрипционным переключателем под названием CRTC2, который обычно находится за пределами ядра, ожидая сигнала, который позволяет ему проскользнуть внутрь и выполнить свою работу. Попадая в ядро, он объединяется с белком под названием CREB, и вместе они включают гены, необходимые для увеличения выработки глюкозы. Однако у инсулинорезистентных мышей переключатель CRTC2, кажется, застревает в "на" положение, и клетки начинают производить глюкозу, как сахарные фабрики в ускоренном темпе.
Удивительно, но когда научный сотрудник и первый автор Иго Ван, доктор философии.D., имитирует условия стресса ER у мышей, CRTC2 переместился в ядро, но не смог активировать глюконеогенез. Вместо этого он включил гены, важные для борьбы со стрессом и восстановления здоровья клеток. При ближайшем рассмотрении Ван обнаружил, что в этом сценарии CRTC2 не связывается с CREB, а вместо этого объединяет усилия с другим фактором, называемым ATF6a.
Более того, подобно тому, как ревнивые любовники CREB и ATF6a соревнуются за привязанность CRTC2 – чем больше ATF6a привязан к CRTC2, тем меньше у CREB будет связываться с. "Этот умный механизм гарантирует, что клетка в режиме выживания автоматически отключает выработку глюкозы, тем самым экономя энергию," говорит Ван.
Это наблюдение побудило исследователя задаться вопросом, что происходит с ATF6a после постоянного стресса, вызванного ожирением? Они обнаружили, что уровни ATF6a снижаются при хронической активации стресса ER, что ставит под угрозу путь выживания клеток и способствует выработке глюкозы; гипергликемия побеждает в условиях постоянного стресса.
Объясняет Ван, "Наше исследование помогает объяснить, почему люди с ожирением чаще становятся диабетиками. Когда сигнализация стресса ER является ненормальным, выход глюкозы фактически увеличивается."
"Возможно, что мутации в высококонсервативном CRTC2 приводят к предрасположенности к несоответствующему глюконеогенезу," говорит Монмини, который сейчас пытается идентифицировать естественные мутации в CRTC2, которые могут привести к инсулинорезистентности у носителей.
Источник: Salk Institute (новости: в сети)