Исследователи из Института медицинских исследований Бернхема (Бернхэм) продемонстрировали, что атаки на митохондриальный белок Drp1 со стороны свободного радикала оксида азота, вызывающего химическую реакцию, называемую S-нитрозилированием, опосредуют нейродегенерацию, связанную с болезнью Альцгеймера. До этого исследования механизм, с помощью которого бета-амилоидный белок вызывал синаптическое повреждение нейронов при болезни Альцгеймера, был неизвестен. Эти данные свидетельствуют о том, что предотвращение S-нитрозилирования Drp1 может уменьшить или даже предотвратить нейродегенерацию у пациентов с болезнью Альцгеймера. Статья опубликована в номере журнала Science от 3 апреля.
Команда ученых под руководством нейробиолога и клинического невролога Стюарта А. Липтон, М.D., Ph.D., директор Del E. Центр нейробиологии, старения и исследования стволовых клеток Уэбба показал, что S-нитрозилированный Drp1 (SNO-Drp1) способствует фрагментации митохондрий, повреждая области связи нервных клеток, называемые синапсами. Митохондрии являются хранилищами энергии клетки, и их нарушение из-за чрезмерной фрагментации вызывает синаптическое повреждение и, в конечном итоге, гибель нервных клеток. Синапсы имеют решающее значение для обучения и памяти, и их нарушение приводит к деменции, наблюдаемой у пациентов с болезнью Альцгеймера.
"Теперь у нас есть лучшее понимание механизма, с помощью которого бета-амилоидный белок вызывает нейродегенерацию при болезни Альцгеймера," сказал доктор. Lipton. "Мы обнаружили, что бета-амилоид может генерировать оксид азота, который вступает в реакцию с Drp1. Определив Drp1 как белок, ответственный за синаптическое повреждение, мы получили новую цель для разработки лекарств, которые могут замедлить или остановить прогрессирование болезни Альцгеймера."
Drp1 – это фермент, который опосредует деление или фрагментацию митохондрий. Исследователи Burnham показали, что чрезмерное производство оксида азота вызывает S-нитрозилирование Drp1 и вызывает чрезмерную фрагментацию митохондрий в культивируемых нервных клетках или нейронах. Ученые также показали, что мультимеры бета-амилоидного белка, которые ранее были вовлечены в болезнь Альцгеймера, индуцировали образование SNO-Drp1. Важно отметить, что повышенные уровни SNO-Drp1 также были обнаружены в человеческом мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, но не у пациентов с болезнью Паркинсона или контрольной группы, у которых не было нейродегенеративных заболеваний.
Молекулярное моделирование, проведенное командой, показало, что S-нитрозилирование Drp1 вызывает димеризацию белка и активацию ферментативной активности, которая вызывает фрагментацию митохондрий. Чтобы подтвердить эту гипотезу, ученые показали, что вмешательство РНК с целью подавления Drp1 или мутации, предотвращающей активность Drp1, подавляло избыточную фрагментацию митохондрий и защищало нейроны. Наконец, исследователи показали, что мутировавший Drp1, лишенный сайта нитрозилирования, не вызывает фрагментацию митохондрий, а также предотвращает повреждение нейронов. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что мультимеры бета-амилоидного белка индуцируют образование оксида азота, который вступает в реакцию с Drp1, вызывая чрезмерную фрагментацию митохондрий и, в свою очередь, повреждение нейронов.
Источник: Burnham Institute