Болезнь Альцгеймера, поражающая более 50 миллионов человек, является наиболее распространенной формой деменции и в основном встречается у людей старше 65 лет. Патология заболевания головного мозга в основном характеризуется двумя факторами: бета-амилоидными бляшками вне нервных клеток и тау-белками. Белок тау стабилизирует трубчатые структуры (микротрубочки) внутри клеток, которые важны для транспорта питательных веществ в нервных клетках. Бета-амилоид – это белок, присутствующий в организме, который образуется в результате расщепления белка-предшественника амилоида (АРР).
APP встроен в клеточную мембрану нервных клеток и выступает как изнутри, так и снаружи. Обычно он расщепляется один раз возле клеточной мембраны. Часть внутри нервных клеток нестабильна и распадается. У пациентов с болезнью Альцгеймера происходит два расщепления, в результате чего образуются три части. Новые результаты теперь показывают, что часть внутри нервных клеток более стабильна у пациентов с болезнью Альцгеймера. Он состоит всего примерно из 50 аминокислот и может при определенных условиях мигрировать в ядро клетки вместе с другими белками, такими как FE65 и TIP60. Этот белковый комплекс, также известный как ядерные агрегаты, способен влиять на экспрессию генов клетки. "Это говорит о том, что агрегаты выполняют функцию в этой области," указывает ведущий автор Дэвид Маркс из группы Cell Signaling в RUB. Более тщательный анализ подтвердил это свидетельство, поскольку в ядерных агрегатах был обнаружен белок, который участвует в модификации ДНК.
Еще два белка-кандидата в клетках
"Чтобы понять этот механизм еще лучше, мы искали другие белки, которые могут быть частью этих агрегатов, и идентифицировали еще двух кандидатов, участвующих в ядерных агрегатах, так называемые белки-супрессоры опухолей P53 и PML," объясняет Дэвид Маркс. В экспериментах на живых клетках исследовательская группа показала, что ядерные агрегаты, образованные из белков APP-CT50, FE65, TIP60 и PML, со временем сливаются друг с другом и производят еще более крупные ядерные агрегаты.
Кроме того, они исследовали образцы мозга от пожилых умерших людей, а также самостоятельно генерируемую нейронную ткань из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. "Эти мини-мозги, так называемые церебральные органоиды, довольно точно отражают эмбриональную фазу и фазу развития мозга," объясняет Торстен Мюллер. Исследовательская группа почти не обнаружила ядерных агрегатов в сравнительно молодых церебральных органоидах, тогда как они присутствовали в образцах головного мозга пожилых пациентов. "Это приводит нас к выводу, что процесс зависит от возраста," говорит Мюллер.
Поразительная корреляция
Кроме того, исследователи показали на этих образцах мозга, что APP-CT50 и FE65 могут составлять часть так называемых тел PML, которые естественным образом встречаются в большом количестве ядер клеток. При дальнейшем анализе срезов головного мозга гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера авторы выявили значительную корреляцию между сниженным количеством телец PML в ядре в регионах с высокой нагрузкой бета-амилоидных бляшек. В частности, такие области означают, что есть более высокая экспрессия и обработка APP. Это может указывать на то, что перенос APP-CT50 и FE65 в ядро является частью патологии БА и влияет на слияние там тел PML.