Сравните ДНК любых двух людей, и вы найдете миллионы точек, в которых их генетические коды различаются. Теперь ученые из Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) делятся массой данных, которые будут иметь решающее значение для расшифровки того, как это естественное генетическое изменение формирует способность иммунной системы защищать наше здоровье.
Более четырех лет команда ученых LJI во главе с доцентом Пандуранганом Виджаянандом, М.D., Ph.D., предпринимает масштабные усилия по иммунопрофилированию, детализируя, как вариации в последовательности ДНК влияют на активность генов в различных типах иммунных клеток. Команда делится своими выводами через новую базу данных DICE (База данных по экспрессии иммунных клеток, выражению локусов количественных признаков и эпигеномике), которая позволяет исследователям во всем мире легко изучать данные, относящиеся к генам, типам клеток или заболеваниям, которые интересовать их.
Чтобы наметить влияние генетической изменчивости на иммунную систему, Виджаянанд и его коллеги создали профили генетической активности для 15 видов иммунных клеток, представляющих наиболее распространенные типы клеток, обнаруженные в крови, для каждого из 91 здорового донора. Их выводы, опубликованные в ноябре. 15, 2018, выпуск журнала Cell, раскрывает глубокое и широкое влияние генетической изменчивости на активность генов в иммунной системе. Для более чем 12 000 генов – около 60 процентов всех активных генов в этих клетках – естественные генетические вариации коррелируют со значительными различиями в активности генов в определенных типах клеток. "И размеры эффекта, которые мы видим, потрясающие," Виджаянанд говорит. "Это не какое-то тонкое изменение, на которое вы смотрите."
Исследования генома связали тысячи вариаций генетического кода с болезнями человека. Но такие ассоциации не сразу показывают, как эти вариации влияют на клеточную функцию, или предлагают, как ученые могут вмешаться, чтобы снизить риск или лечить болезнь. Многие из этих вариаций происходят в неизученной последовательности геномной ДНК между генами, где они могут указывать клеткам, как и когда использовать определенные гены, но какие гены они фактически регулируют, остается загадкой. Более того, хотя каждая клетка в организме человека содержит один и тот же генетический код, разные клетки используют эту информацию по-разному, включая или выключая гены в зависимости от уникальной роли клетки в организме.
Это означает, что для интерпретации влияния генетической изменчивости на наши клетки исследователям нужна не просто карта, а атлас. Когда дело доходит до иммунной системы, DICE – это атлас.
Чтобы создать атлас, команда Виджаянанда начала с выделения различных типов иммунных клеток из образцов донорской крови. Затем они оценили генетические вариации, характерные для доноров, и использовали секвенирование РНК, чтобы определить для каждого типа клеток уровень активности каждого гена. В анализ были включены тринадцать типов иммунных клеток. Для двух из них, помимо оценки активности генов в клетках в их неактивном состоянии покоя, команда стимулировала клетки, аналогичные стимулу, который они получат при распознавании патогена или злокачественной раковой клетки, а затем профилировала активность генов в этой активированной клетке. состояние также.
В конечном итоге команда секвенировала и проанализировала более 1500 образцов. Результат, говорит профессор LJI Бьорн Петерс, Ph.D., который руководил вычислительным анализом команды, а также разработкой базы данных DICE, собрал огромное количество данных. Просеивая эти данные, команда уже обнаружила некоторые удивительные особенности иммунной системы. Например, команда обнаружила, что активность генов в определенных типах иммунных клеток резко различается у мужчин и женщин. Кроме того, они обнаружили, что часто генетический вариант влияет на экспрессию соседнего гена только в одном типе клеток; поэтому обнаруженные уникальные различия не были бы обнаружены при использовании цельной крови. Команда также начала отслеживать некоторые интригующие выводы, исследуя роль определенных генов, которые, по их данным, могут иметь отношение к болезни.
Команда хочет, чтобы другие исследователи также воспользовались данными. Фактически, база данных DICE была разработана для того, чтобы любому исследователю во всем мире было легко изучить связи между генетической изменчивостью и экспрессией генов в различных типах иммунных клеток. "Поразительно, как генетические вариации влияют на экспрессию генов, тем самым вызывая все разнообразие человечества, и подвержен ли кто-то заболеванию или нет," говорит постдокторант Бенджамин Шмидель, Ph.D., кто управляет проектом иммунопрофилирования. "Мы только поцарапали поверхность. Данные открыты для людей."
Действительно, члены исследовательского сообщества начали изучать DICE, обращаясь к огромному количеству новой информации о клетках и генах, которую они изучают в своих собственных лабораториях. И когда будущие исследования связывают конкретный генетический вариант с болезнью, исследователи могут обратиться в DICE, чтобы узнать, на какие гены влияет этот вариант и в каких иммунных клетках, – говорит президент и главный научный сотрудник LJI Митчелл Кроненберг, соавтор публикации Cell. Это может помочь исследователям сузить фокус внимания на генах и клетках, вызывающих болезнь.
Хотя DICE уже является ценным ресурсом, команда LJI признает, что атлас неполный. Виджаянанд и его коллеги продолжают свои усилия по иммунопрофилированию, добавляя больше активированных типов клеток в базу данных, а также профили более редких типов иммунных клеток. Они также планируют расширить профиль каждой клетки, включив в него новые типы информации, такие как эпигенетические карты, которые помогут точно определить положения вариаций, регулирующих ген.