(Medical Xpress) – Сравнение ДНК пациентов в лучшем и худшем состоянии здоровья может выявить гены устойчивости и восприимчивости. Этот подход обнаружил редкие вариации гена DCTN4 у пациентов с муковисцидозом, наиболее предрасположенных к ранним хроническим инфекциям дыхательных путей.
Ген DCTN4 кодирует динактин 4. Этот белок является компонентом молекулярного двигателя, который перемещает вызывающие проблемы микробы по клеточной конвейерной ленте в крошечные химические чаны, называемые лизосомами, для уничтожения.
Это исследование, проводимое Вашингтонским университетом, является частью проекта по секвенированию экзома Национального института сердца, легких и крови GO и его проекта Lung GO, которые являются основными исследовательскими усилиями национальных институтов здравоохранения по хроническим заболеваниям.
Похожий "проверка крайностей" стратегии могут иметь важное применение в выявлении генетических факторов, лежащих в основе других более общих черт, таких как здоровое и нездоровое сердце.
Результаты исследования восприимчивости к муковисцидозу появятся в это воскресенье, 8 июля, в журнале Nature Genetics.
Лаборатория секвенирования экзома в Департаменте геномных наук UW. Изображение: Клэр МакЛин
Речь идет о Pseudomonas aeruginosa, условно-патогенной почвенной бактерии, которая обычно поражает легкие людей с муковисцидозом и другими заболеваниями, вызывающими закупорку дыхательных путей. Бактерии могут объединяться в скользкую, трудно поддающуюся обработке биопленку, которая затрудняет дыхание и повреждает ткань легких. Хронические инфекции связаны с плохой функцией легких и более короткой жизнью у пациентов с муковисцидозом. Эти бактерии редко атакуют людей с нормальными легкими и хорошо функционирующей иммунной системой.
В исследовании эти редкие вариации DCTN4 не проявлялись ни у одного из пациентов с муковисцидозом, которые были наиболее устойчивы к инфекции Pseudomonas. Субъекты исследования, наиболее подверженные ранней хронической инфекции, имели по крайней мере один миссенс-вариант DCTN4. Вариант миссенс продуцирует белок, который, вероятно, не может функционировать должным образом.
Ведущий автор отчета, опубликованного 8 июля в Nature Genetics, – Мэри Дж. Эмонд, доцент биостатистики Школы общественного здравоохранения Вашингтонского университета в Сиэтле. Старший автор – медицинский генетик Майкл Бамшад, профессор педиатрии в Отделении генетической медицины из Университета штата Вашингтон.
Насколько мне известно, исследователи считают, что это может быть первый случай, когда генетические варианты, лежащие в основе сложного признака, были обнаружены путем секвенирования всех кодирующих белок частей геномов людей на каждой крайности спектра заболеваний.
"Когда мы проводили это исследование, мы не имели в виду ген-кандидат," сказал Эмонд. Статистический анализ ДНК 91 пациента привел исследовательскую группу к этому конкретному гену. Из первоначальной исследовательской группы у 43 детей впервые возникла хроническая инфекция легких, вызванная Pseudomonas, в очень раннем возрасте, а 48 детей старшего возраста еще не достигли состояния хронической инфекции. Пациенты, выбранные для секвенирования, были из наблюдательного исследования Early Pseudomonas Control (EPIC), проекта Детского научно-исследовательского института Сиэтла и исследования генетических модификаторов кистозного фиброза в Северной Америке. Секвенирование экзома было выполнено исследователями UW в лаборатории Деборы Никерсон, профессора геномных наук.
Сравнение фрагментов ДНК испытуемых, кодирующих белок, привлекло внимание исследователей к бессмысленным вариациям гена DCTN4. Исследователи продолжили сканирование выбранной группы из 1322 других участников EPIC, чтобы проверить свои выводы.
Ученые Проекта секвенирования экзома используют подход, аналогичный тому, который использовался в этом исследовании, для изучения генетики устойчивости и восприимчивости к другим хроническим состояниям, таким как ожирение, сердечные приступы и гипертония. Они точно определяют вариации генов, связанные с сердечными заболеваниями, например, сравнивая карты ДНК людей с идеальным уровнем холестерина с картами людей с исключительно низким уровнем холестерина.
Исследователи отметили, что адаптация подобной стратегии для определения генетики, лежащей в основе других сложных человеческих черт, может потребовать секвенирования экзома с гораздо большей выборкой.
"Поскольку затраты на секвенирование экзома быстро снижаются, и становится доступным более эффективный статистический анализ, мы думаем, что энтузиазм медицинских исследователей в отношении этого подхода сохранится," Бамшад предсказал.