По данным Всемирной организации здравоохранения, 422 миллиона взрослых людей во всем мире страдают диабетом. Фактически, число взрослых с этим заболеванием продолжает расти с каждым годом.
Чтобы помочь растущему числу пациентов, исследователи из Мичиганского университета переходят на молекулярный уровень. Здесь они пытаются определить, что делает клетки диабетической поджелудочной железы менее эффективными в производстве молекул инсулина.
Диабет возникает, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина, чтобы контролировать уровень сахара в крови.
"Десять лет назад мы обнаружили, что когда инсулин вырабатывается в бета-клетках поджелудочной железы, определенная субфракция синтезируемых новых молекул инсулина, называемая проинсулином, не может правильно складываться," говорит Мин Лю, доктор философии.D., доцент кафедры внутренних болезней в Университете штата Мэриленд и соисследователь нового исследования по этой теме.
"Эта проблема известна как неправильная укладка проинсулина, и несколько разных групп по всему миру пришли к аналогичным наблюдениям. Мы также обнаружили, что у животных, у которых выработка неправильно свернутых молекул проинсулина достигает 30 процентов от общего количества проинсулина, этого достаточно, чтобы у этих животных развился диабет из-за недостаточности бета-клеток поджелудочной железы."
Команда из четырех человек профессорско-преподавательского состава UM в настоящее время занимается изучением неправильно свернутого проинсулина.
"Когда вы рождаетесь, вы получаете две копии гена, кодирующего проинсулин, одну от мамы и одну от отца," говорит Билли Цай, доктор философии.D., соисследователь и профессор клеточной биологии и биологии развития в U-M. "Существует особый вид диабета, называемый диабетом молодежи, индуцированным мутантным геном инсулина (MIDY), при котором пациенты с диабетом имеют мутацию в одной из копий, так что до половины всего их проинсулина может быть неправильно свернуто."
Цай объясняет, что в бета-клетках поджелудочной железы проинсулин сначала направляется или доставляется в компартмент эндоплазматического ретикулума (ЭР), чтобы начать процесс производства инсулина. Когда белки производятся в ER, если все идет хорошо, они приобретают свою естественную сложенную трехмерную форму, которая необходима для того, чтобы функционировать должным образом.
Если они не приобретают и не сохраняют правильную форму, то клетка распознает их как дефектные белковые молекулы и работает над их разрушением, чтобы они не нанесли ущерба клетке.
"При болезни MIDY наличие одного мутировавшего гена, вырабатывающего проинсулин, – плохая новость," Цай говорит. "Клетка должна найти способ распознать плохие белковые молекулы, исходящие от мутантного гена, и уничтожить их. А если этого не происходит, оказывается, что неправильно свернутый проинсулин может иметь "доминирующее вмешательство" влияние на нормальные молекулы проинсулина, которые сделаны из другого хорошего гена."
Он добавляет, что нормальный проинсулин обычно превращается в инсулин, что помогает снизить уровень сахара в крови. Но когда неправильно свернутый проинсулин физически присоединяется к нормальному проинсулину, находящемуся у стороннего наблюдателя, это блокирует способность бета-клеток превращать нормальный проинсулин в инсулин.
К Лю и Цай присоединились в исследовании коллеги из UM Питер Арван, M.D., Ph.D., профессор и заведующий отделением обмена веществ, эндокринологии & Диабет и Лин Ци, доктор философии.D., профессор молекулярной и интегративной физиологии.
Команда объясняет, что у клеток поджелудочной железы есть способ исправить проблемы неправильного свертывания белка. Основной способ – распознать неправильно свернутые или поврежденные белки и выбросить их из ER в протеосому клетки, главную утилизацию клеточного мусора, которая несет ответственность за расщепление белков, предназначенных для разрушения. Этот процесс называется деградацией эндоплазматической сети (ERAD).
Идея состоит в том, что если неправильно свернутый проинсулин расщепляется и расщепляется, то оставшийся нормальный проинсулин может перемещаться через бета-клетки и успешно превращаться в биологически активный инсулин для снижения уровня сахара в крови.
В настоящее время команда исследует, есть ли способ стимулировать деградационный путь, чтобы избавиться от большего количества мутантного белка.
"Мы думаем, что можем исправить это диабетическое заболевание, изменив путь ERAD, чтобы восстановить нормальную секрецию инсулина," говорит Цай.
"Мы пытаемся показать доказательство принципа, что если мы манипулируем клетками, чтобы увеличить их способность расщеплять неправильно свернутый проинсулин, мы можем увеличить количество нормального инсулина, который может производиться и секретироваться. Надеемся, что это затем поможет в разработке лекарств, которые будут стимулировать ERAD, чтобы вызвать такой же положительный эффект."
Команда объясняет, что об этом типе исследований в области диабета ранее не сообщалось.
"Были проведены обширные исследования белков, подвергающихся ERAD," говорит Ци. "Исследователи знают, что неправильная укладка белков важна при определенных заболеваниях, но теперь мы сосредоточены на диабете."
Арван соглашается, "Чтобы понять болезни неправильного сворачивания белка, нам нужно больше знать о сворачивании белка. Это захватывающий шаг в области исследований диабета."
Команда только что получила четырехлетний грант на нескольких исследователей от Национальных институтов здравоохранения, от которого ожидаются новые важные ответы.