Новый геномный анализ показывает, что наиболее распространенные генетические варианты в геноме человека не являются наиболее вероятными причинами заболевания. Редкие генетические варианты, которые чаще всего встречаются в функциональных областях ДНК человека, чаще связаны с болезнями, сообщают генетические эксперты из Медицинского центра Университета Дьюка.
Исследование было опубликовано в Американском журнале генетики человека 31 марта.
"Чем чаще встречается вариант, тем меньше вероятность его обнаружения в функциональной области генома," сказал старший автор Дэвид Гольдштейн, доктор философии.D., директор Duke Center for Human Genome Variation. "Ученые уже сообщали об этом наблюдении раньше, но это исследование является наиболее комплексным на сегодняшний день с использованием аннотаций функциональных областей человеческого генома и полностью секвенированных геномов."
Гольдштейн сказал, что "величина эффекта впечатляет и одинакова для всех частот вариантов, которые мы рассматривали." Он также сказал, что был удивлен заметной последовательностью результатов. "Дело не только в том, что самые редкие варианты отличаются от наиболее распространенных, но и в том, что при каждом увеличении частоты вариант все меньше и меньше может быть обнаружен в функциональной области ДНК," Гольдштейн сказал. "Этот анализ согласуется с растущим консенсусом в отношении того, что общие варианты менее важны при распространенных заболеваниях, чем многие думали изначально."
Исследователи установили простые критерии, чтобы узнать, какие генетические варианты были функциональными, в зависимости от их местоположения. Они изучили области в генах, которые производят белки, а также функциональные области, которые влияют на экспрессию белков.
Ученые секвенировали полные геномы 29 человек (европейского происхождения), чтобы оценить взаимосвязь между функциональными свойствами вариантов и частотами их популяционных аллелей. (Аллель – это один из членов пары генов, каждый из которых принадлежит отцу и матери, обнаруженный в определенном месте на определенной хромосоме).
"Мы также спросили, можем ли мы идентифицировать какие-либо закономерности, исследуя варианты, в которых производная форма (i.е., тот, который появился у людей и не встречается у родственных приматов) был наиболее распространенной формой," сказал Голдштейн, заслуженный профессор университета Ричарда и Пэта Джонсонов в области молекулярной генетики и микробиологии. "Это необычный случай, потому что когда есть мутация, которая изменяет аллель от предкового аллеля, это обычно более редкая форма в популяции. Если у вас действительно есть полезная мутация, то этот вариант может увеличиться по частоте и стать распространенным."
Когда исследователи сосредоточились на производной форме, которая также была общей формой аллеля, они не совсем знали, чего ожидать, но одна возможность заключалась в том, что общие аллели будут более обогащены функциональными участками ДНК.
"Вы можете ожидать, что в этом случае результаты изменятся и пойдут в другом направлении," Гольдштейн сказал. "Вместо этого мы заметили, что нет никакой связи между частотой этих конкретных общих вариантов в популяции и тем, находятся ли они в функциональных областях генома или нет. Шаблон просто испарился."
Он сказал, что очевидная интерпретация состоит в том, что всякий раз, когда вариант становится обычным, это происходит именно потому, что он не оказывает никакого влияния. "Суть в том, что мы видим общие варианты, как правило, нейтральные и не имеющие эффекта," Гольдштейн сказал. "Из этого правила есть несколько больших исключений, в частности, в области гена HLA, где отбор на устойчивость к инфекционным заболеваниям привел ко многим распространенным вариантам с серьезными последствиями. Но в целом в геноме мы рассматриваем это как исключение."
Гольдштейн отметил, что до того, как ученые разработали инструменты секвенирования для изучения эффектов в масштабах всего генома, они знали только о существовании некоторых распространенных вариантов, вызывающих заболевание, и одним из классических примеров является сильное влияние Apoe4 на риск болезни Альцгеймера. "Многие люди ожидали увидеть больше примеров распространенных вариантов, оказывающих важное коллективное влияние на распространенные заболевания, но этого не произошло," Гольдштейн сказал.
"Один действительно интересный аспект работы заключается в том, что для каждой рассматриваемой нами функциональной категории предпочтительно исключение общих вариантов," сказал Цяньцянь Чжу, Ph.D., ведущий автор и научный сотрудник лаборатории Гольдштейна. "Это наблюдение помогает проиллюстрировать, насколько хорошо научное сообщество преуспевает в идентификации функциональных областей генома человека."
По словам Чжу, в будущем ученым необходимо будет разработать сложные способы использования частоты популяционных аллелей, чтобы напрямую облегчить поиск мутаций, вызывающих болезнь.
"Если правда, что большая часть болезней человека вызвана относительно редкими вариантами, которые относительно вредны, то мы сможем их найти. Может потребоваться секвенирование тысяч геномов пациентов, чтобы отследить ответственные мутации, но они будут найдены," Гольдштейн сказал. "Я полностью убежден, что секвенирование, которое с каждым месяцем становится все дешевле, откроет множество причин генетических заболеваний. Что мы можем сделать с этой информацией клинически, станет основной проблемой."