Болезнь Альцгеймера характеризуется аномальными белками, которые слипаются в маленькие шарики, нарушая когнитивные функции (мышление, обучение и память). Эти липкие белки в основном состоят из бета-амилоидного пептида. Лучшее понимание этих белков, их образования и влияния на функцию мозга, несомненно, улучшит диагностику и лечение болезни Альцгеймера.
С этой целью исследовательская группа под руководством Стюарта А. Липтон, М.D., Ph.D. в Медицинском научно-исследовательском институте Сэнфорда-Бернхэма (Sanford-Burnham) обнаружили, что разрушение синапсов, вызванное бета-амилоидом, – соединений, которые опосредуют связь между нервными клетками, – вызвано химической модификацией фермента под названием Cdk5. Команда обнаружила, что эта измененная форма Cdk5 (SNO-Cdk5) преобладала в мозге человека при болезни Альцгеймера, но не в нормальном мозге. Эти результаты, опубликованные в Интернете 15 августа в Трудах Национальной академии наук США, предполагают, что SNO-Cdk5 может быть нацелен на разработку новых методов лечения болезни Альцгеймера.
Cdk5 – это фермент, который, как известно, играет роль в нормальном выживании и миграции нейронов. В этом исследовании д-р. Липтон и его коллеги обнаружили, что бета-амилоидные пептиды, являющиеся признаком болезни Альцгеймера, запускают модификацию Cdk5 с помощью химического процесса, называемого S-нитрозилированием. В этой реакции оксид азота (NO) присоединяется к ферменту, производя SNO-Cdk5 и нарушая его нормальную активность.
"После того, как NO присоединяется к Cdk5, он затем перепрыгивает, как “ горячий картофель ”, на другой белок, называемый Drp1, нарушая его функцию и фрагментируя митохондрии, источник энергии нервных клеток. Когда митохондрии повреждены, синапсы, которые обычно требуют много энергии для своей функции, разрушаются. Этот сценарий нарушает связь между нервными клетками и, таким образом, нарушает память и когнитивные способности при болезни Альцгеймера," сказал доктор. Липтон, профессор и директор Sanford-Burnham’s Del E. Уэбб Центр нейробиологии, старения и исследования стволовых клеток. Доктор. Липтон также является неврологом, который видит пациентов с болезнью Альцгеймера в своей клинической практике, и ему приписывают характеристику и разработку мемантина (Namenda®), последнего одобренного FDA препарата для лечения болезни Альцгеймера.
В текущем исследовании показано, что Cdk5 выполняет новую функцию, ранее не известную – способность переносить NO от одного белка к другому. До сих пор было известно, что Cdk5 влияет на функцию других белков только путем пометки их фосфатными группами в процессе, известном как фосфорилирование. Новое исследование показывает, что добавление NO приводит к перегрузке Cdk5 и позволяет ему также S-нитрозилировать другие белки, в данном случае Drp1 на митохондриях. В частности, перенос NO от SNO-Cdk5 к Drp1 вызывает потерю синапсов, части нервной клетки, которая передает электрохимические сигналы другим нервным клеткам. Известно, что потеря синапсов коррелирует со степенью когнитивного снижения при болезни Альцгеймера.
Сделав еще один шаг в исследовании, команда сравнила уровни SNO-Cdk5 в мозговой ткани здоровых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. Уровень SNO-Cdk5 был резко повышен в мозге человека с болезнью Альцгеймера.
"Наши эксперименты с использованием ткани человеческого мозга, взятой у пациентов с болезнью Альцгеймера, придают этому открытию очевидную клиническую значимость," Доктор. Липтон сказал. "SNO-Cdk5 может предоставить новую цель для лечения этого разрушительного состояния."
Целых 5.3 миллиона американцев живут с болезнью Альцгеймера, которая в настоящее время занимает седьмое место среди причин смерти в Соединенных Штатах. Это исследование финансировалось Национальным институтом здоровья (NIH). Соавторы: Цзин Цюй, Томохиро Накамура, Ган Цао, Эмили А. Голландия, Скотт Р. Маккерчер и Стюарт А. Lipton, все расположены в Sanford-Burnham в Ла-Хойя, Калифорния.