Антиретровирусные препараты могут значительно увеличить продолжительность жизни пациентов, инфицированных ВИЧ – вирусом, вызывающим СПИД, но лекарства не могут полностью удалить вирус из организма. Скрытый в клетках, латентный ВИЧ в конечном итоге получает доступ к мозгу, вызывая изнуряющий синдром, известный как ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство (HAND). Примечательно, однако, что группа соединений, известных как агонисты каннабиноидного рецептора типа 2 (CB2), может остановить развитие HAND, и теперь, благодаря новому финансированию Национального института злоупотребления алкоголем и алкоголизмом (NIAAA), исследователи из Медицинская школа Льюиса Каца при Темплском университете готова изучить эту возможность.
Главным исследователем нового исследования является Юрий Персидский, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой патологии и лабораторной медицины Медицинской школы Льюиса Каца (ЛКСОМ). По словам доктора. Персидский, "Основная цель нашего нового гранта – испытать новые соединения, которые активируют CB2, и показать, что эти соединения безопасны и эффективны, на основе экспериментов на клеточных моделях и на мышах с ВИЧ-инфекцией."
Новые агонисты CB2, которые доктор. Персидский изучает, были разработаны совсем недавно, и ни одна из них не была исследована специально на клеточных и животных моделях, которые используются в его лаборатории. Более того, по словам доктора. Персидский, "Новые соединения являются клинически многообещающими, поэтому уточнения, которые мы будем изучать, могут приблизить нас к тому, чтобы в конечном итоге получить возможность использовать эти соединения для лечения пациентов с ВИЧ, страдающих от ЛИЧНОСТИ и алкоголизма."
Доктор. Персидский сотрудничает в новой работе с исследователем Пэлом Пахером, доктором медицины, из NIAAA в рамках программы национальных институтов здравоохранения (NIH) для заочного / очного исследовательского сотрудничества. Хотя доктор. Команда Персидского исследует влияние новых агонистов CB2 на центральную нервную систему в контексте воздействия алкоголя и ВИЧ-инфекции, доктор. Пачер работает над характеристикой фармакологических и фармакокинетических свойств соединений.
Новая награда, дающая 1 доллар.755 миллионов финансирования в течение пяти лет, что позволяет доктору. Персидский продолжит исследования, которые он начал в 2010 году с помощью предыдущего гранта NIAAA, премии Method to Extend Research in Time (MERIT). MERIT – это почетная награда NIH, вручаемая исследователям, которые продемонстрировали превосходную компетентность и выдающуюся продуктивность во время своих предыдущих исследовательских усилий и которые, вероятно, продолжат свою выдающуюся работу в будущем.
В этой работе доктор. Персидски и его коллеги смогли показать, что активация CB2 защищает нейроны в головном мозге на мышиной модели. Нейрозащита опосредована воздействием активации CB2 на определенные иммунные клетки, включая ВИЧ-инфицированные макрофаги, и на гематоэнцефалический барьер, который обычно предотвращает попадание вирусных токсинов и воспалительных веществ в центральную нервную систему, но нарушается воздействием алкоголя и ВИЧ-инфекцией.
Но хотя активация рецепторов CB2 является многообещающим средством лечения или даже предотвращения нейротоксичности, связанной с алкоголем и ВИЧ, остается неизвестным, могут ли недавно разработанные синтетические агонисты CB2 безопасно и эффективно защитить мозг от этого повреждения. Соединения предыдущего поколения не подходили для использования у пациентов, страдающих ВИЧ и алкоголизмом, из-за плохой растворимости и всасывания в кишечнике, токсикологических проблем и нецелевых эффектов, особенно на психоактивных рецепторах CB1 в головном мозге.
Рецепторы CB1 и CB2 служат ключевыми сайтами связывания для тетрагидроканнабинола (THC), активного соединения марихуаны (каннабиса). Рецептор CB1 находится в основном на нейронах головного мозга, где его активация опосредует психоактивный ответ на ТГК. CB2, с другой стороны, расположен на внешней поверхности макрофагов и B-лимфоцитов, где он, по-видимому, участвует в основном в блокировании воспаления в центральной нервной системе.
С новым поколением агонистов CB2, доступных для изучения, задача теперь заключается в поиске соединения, которое специально нацелено на CB2, чтобы безопасно вызывать желаемый противовоспалительный ответ в ВИЧ-инфицированном мозге, избегая активации CB1 и психоактивных побочных эффектов.
"Мы хотим определить селективные агонисты CB2, которые обладают оптимальными фармакологическими свойствами и безопасным токсикологическим профилем," Доктор. Персидский объяснил. "Сначала протестировав выбранные соединения на клеточных моделях, мы сможем определить, какие агонисты наиболее эффективны в снижении репликации ВИЧ в макрофагах, а также защищают эндотелиальные клетки, составляющие гематоэнцефалический барьер, от воспаления и воздействия алкоголя. Затем наиболее многообещающие соединения будут протестированы на гуманизированной мышиной модели ВИЧ-инфекции, где мы сможем тщательно оценить фармакологические эффекты и токсичность."
Если новые агонисты CB2 работают и имеют хорошие токсикологические профили, доктор. Персидский надеется, что в конечном итоге сможет разработать соединения в лекарства, которые можно будет использовать для пациентов. Следовательно, несмотря на то, что до клинических испытаний потребуются годы, исследования, проведенные в рамках нового гранта, могут оказаться критически важными для будущего ухода за пациентами, пострадавшими от HAND.