«Срочная необходимость для новых антибиотиков против стойких штаммов бактерий и грибов стала глобальным медицинским беспокойством», говорит главный автор исследования Алан Гроссфилд из Медицинского центра Университета Рочестера в Нью-Йорке. «Наше новое понимание того, как AMLPs работают группами, а не индивидуально могли оптимизировать развитие этих молекул как новый класс антибиотиков антисопротивления».AMLPs мог представлять многообещающую альтернативу традиционным антибиотикам.
Прошлые исследования показали, что эти синтетические комплексы имеют мощную деятельность против ряда болезнетворных микроорганизмов и могут очистить инфекции у мышей. Кроме того, AMLPs менее уязвимы для развитого сопротивления, потому что они разрушают структуру и функцию микробных мембран.
Чтобы развить устойчивость к лекарству, микробы потребовали бы, чтобы много больших изменений изменили смесь липидов, составляющих мембрану. Кроме того, множество критических белков, включенных в мембрану, зависит от текущего состава мембраны липидов, таким образом, мембранные изменения, которые предотвратили бы функцию AMLP, будут также иметь тенденцию препятствовать функции собственных мембранных белков бактерий.
Несмотря на их преимущества, прогресс развития AMLPs, подходящего для клиники, был ограничен отсутствием понимания молекулярного уровня их способа действия. В частности, не ясно, ли и как тенденция AMLPs сформировать глыбы улучшает их антибактериальную деятельность. Чтобы обратиться к этому вопросу, Гроссфилд и аспирант Деджун Лин использовали моделирования молекулярной динамики и вычисления свободной энергии, чтобы исследовать, затрагивает ли тенденция AMLPs соединиться в большие шары, названные мицеллами, их способность связать с мембранами.Их вычислительный подход показал, что у изолированного AMLPs была тенденция связать сильно, и быстро к любой мембране они столкнулись сначала, потому что закрепление или с бактериальными или с мембранами млекопитающих было термодинамически благоприятно.
В отличие от этого, мицеллы сильно предпочли бактериальные мембраны по мембранам млекопитающих, частично из-за более высокого термодинамического обязательного влечения к бактериальным мембранам.Кроме того, мембранный состав в клетках млекопитающих был связан с более высоким барьером свободной энергии, который вмешался в скорость и эффективность, с которой препарат вошел в мембрану, тогда как закрепление с бактериальной мембраной было более кинетически благоприятно. Гроссфилд и его сотрудники теперь используют понимание от этого исследования, чтобы исследовать, возможно ли улучшить функцию связанных молекул.«Самое большое удивление состояло в том, что обязательная кинетика – в сущности, как быстро lipopeptides входят в мембрану – крайне важна для понимания, как они работают», говорит Гроссфилд. «Оказывается, что недостаточно посмотреть на саму молекулу препарата, также важно рассмотреть, работает ли это отдельно или частью группы.
Мицеллы нападают на бактериальные мембраны намного быстрее, который объясняет, почему они убивают бактерии, не причиняя зараженному животному боль».Взятый вместе, новые результаты предполагают, что формирование мицелл – сильный детерминант обязательной кинетики и селективности для микробных клеток. «Управление этим процессом, химически изменяя AMLPs, чтобы способствовать их скоплению будет важно для оптимизации их потенции, минимизируя побочные эффекты в клетках – хозяевах», говорит Гроссфилд.
«Поскольку AMLPs маленькие и стабильные, производство, обработка, и хранение их относительно легко и недорого, делая их подходящими для разработки лекарственного средства», добавляет он. «Мы оптимистичны, что AMLPs в конечном счете превратит их путь в клинику как весьма необходимая возможность для преодоления устойчивости к антибиотикам».