Стволовые клетки кишечника являются одними из самых быстро делящихся клеток в организме, активно создавая новые клетки взамен тех, которые постоянно отслаиваются. Но в отличие от стволовых клеток в других частях тела, в кишечнике они спрятаны, и, как выясняется, не зря.
Новое исследование в Медицинской школе Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи указывает, что стволовые клетки находятся в "карманы" в кишечнике, чтобы избежать контакта с важным метаболитом, вырабатываемым полезными микробами, живущими в кишечнике. Этот метаболит – бутират – ограничивает пролиферацию стволовых клеток, потенциально препятствуя восстановлению кишечника после травмы или повреждения, вызванного воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), таким как болезнь Крона и колит.
Исследование опубликовано 2 июня в журнале Cell.
Исследователи показали, что стволовые клетки обычно защищены от бутирата крошечными карманами, встроенными в слизистую оболочку кишечника, которые называются криптами Лейберкуна. Но когда кишечник поврежден, бутират может получить доступ к стволовым клеткам и подавить их пролиферацию.
"Ученые знали об этих склепах более 250 лет, но так и не поняли, почему они существуют," сказал старший автор исследования Таддеус Стаппенбек, доктор медицинских наук, профессор патологии и иммунологии, а также биологии развития. "Основываясь на наших выводах, мы подозреваем, что крипты эволюционировали для защиты стволовых клеток, чтобы кишечник мог постоянно восстанавливать свою внутреннюю оболочку."
Бутират также оценивался в клинических испытаниях с 1990-х годов как средство лечения воспалительного заболевания кишечника, но не было окончательно доказано, что он работает, хотя известно, что он обладает противовоспалительными свойствами. И результаты исследования показывают, почему: будучи мощным ингибитором пролиферации стволовых клеток, бутират не позволяет кишечнику пополнять свои клетки.
"При повреждении слизистой оболочки кишечника – будь то острое повреждение или болезнь – стволовые клетки должны делиться, чтобы восстановить это повреждение," Стаппенбек сказал. "Подавление пролиферации стволовых клеток может быть нежелательным побочным эффектом лечения бутиратом."
Микробы, которые живут в кишечнике, перерабатывают питательные вещества в нашем рационе и синтезируют витамины. В ходе выполнения этой работы микробы производят метаболиты, которые влияют на здоровье и болезни человека, включая воспалительные заболевания кишечника, а также ожирение, астму и сердечные заболевания.
В рамках исследования Стаппенбек и постдокторанты Джерард Кайко, доктор философии, и Стейси Рю, доктор философии, вырастили кишечные стволовые клетки в лаборатории и проверили 100 наиболее распространенных метаболитов, продуцируемых кишечными микробами мышей, на их способность увеличивать пролиферацию стволовых клеток. Они не нашли ничего, что увеличивало бы рост стволовых клеток, но они нашли один метаболит – бутират – который замедлял его.
Однако, когда они давали мышам дополнительный бутират, не наблюдалось изменений в пролиферации кишечных стволовых клеток, независимо от того, сколько бутирата получали животные.
"У мышей стволовые клетки скапливаются в самом низу крипт, тогда как в лаборатории стволовые клетки подвергаются непосредственному воздействию бутирата," сказал Рю, соавтор исследования. "Мы начали задаваться вопросом, защищает ли структура крипты стволовые клетки от бутирата."
Исследователи измерили уровни бутирата на внутренней поверхности кишечника, где расположены бактерии, продуцирующие бутират, и на дне крипт, где живут стволовые клетки, и обнаружили гораздо более низкие уровни в криптах. Более того, зрелые клетки на поверхности кишечника, которые не пострадали от бутирата, потребляли его в пищу, что еще больше препятствовало взаимодействию стволовых клеток с метаболитом.
Кишечник большинства позвоночных содержит крипты, но у некоторых их нет. У молодых рыбок данио, например, нет крипт, но их кишечные стволовые клетки ведут себя так же, как у высших организмов, быстро делясь, чтобы заменить поврежденные клетки.
В отличие от мышей, когда исследователи подвергали молодых рыбок данио бутирату, они наблюдали замедление скорости пролиферации стволовых клеток кишечника рыб. Исследователи пришли к выводу, что поскольку у рыбок данио нет кишечных микробов, производящих бутират, рыбам не нужен механизм для защиты своих кишечных стволовых клеток от метаболита.
"Мы думаем, что эти бактерии, продуцирующие бутират, являются одной из движущих сил в эволюции крипт, но нам необходимо провести систематическое обследование, чтобы выяснить, существует ли корреляция между животными, у которых есть кишечные крипты, и животными, несущими продуцирующие бутират. бактерии," Стаппенбек сказал. "Необходимо проделать еще много работы, прежде чем мы сможем сделать какие-либо окончательные выводы."