Интригующее открытие у нематодных червей предполагает, что наличие небольшого количества лишнего жира может помочь снизить риск развития некоторых нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера.
Общее у этих заболеваний то, что они вызваны аномальными белками, которые накапливаются в клетках мозга или между ними, образуя бляшки, вызывая повреждения, вызывающие снижение умственного развития и преждевременную смерть.
Болезнь Хантингтона, например, вызывается агрегацией белков внутри нейронов головного мозга, что в конечном итоге приводит к двигательной дисфункции, изменениям личности, депрессии и слабоумию, обычно быстро прогрессирующим после начала у людей в возрасте 40 лет.
Эти белковые агрегаты, называемые агрегатами Хантингтона, связаны с проблемами с системой репарации, на которую нервные клетки полагаются, чтобы исправить неправильно складывающиеся белки: так называемый ответ клетки на сворачивание белка. Неправильно свернутые белки могут привести к неправильной укладке других белков, создавая цепную реакцию неправильно свернутых белков, которые образуют сгустки, с которыми клетка не может справиться.
Когда в Калифорнийском университете в Беркли исследователи потревожили электростанции клетки, митохондрии, штаммом нематоды C. elegans, имитирующая болезнь Хантингтона, они видели, как их черви толстеют. Они проследили эффект за счет увеличения производства определенного типа липидов, которые неожиданно предотвращали образование агрегированных белков. Они обнаружили, что жир необходим для включения генов, которые защищают животных и клетки от болезни Хантингтона, открывая новый путь, который можно использовать для лечения болезни.
То же самое было и с клеточными линиями человека, выращенными в чашке.
"Мы обнаружили, что черви и человеческие клетки были почти полностью защищены от агрегатов Хантингтона, когда мы включили этот ответ," сказал Эндрю Диллин, заслуженный председатель Томаса и Стейси Сибел по исследованию стволовых клеток в отделе молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
Впоследствии они лечили червей и человеческие клетки с болезнью Хантингтона лекарствами, которые не позволяли клетке накапливать и накапливать липид, называемым церамидом, и получили такой же защитный эффект.
"Если бы мы могли управлять этим липидным путем, мы могли бы бороться с болезнью Хантингтона, потому что в наших исследованиях лекарства были действительно полезными," он сказал. "Это готово перейти на следующий уровень."
Диллин уже начал эксперименты на мышах с болезнью Гентингтона, чтобы увидеть, приводят ли лекарства к лучшему результату. Он опубликует свои последние результаты онлайн в сентябре. 8 в журнале Cell.
Как болезнь Хантингтона вызывает истощение
В сопроводительной статье к тому же выпуску Cell Диллин также сообщает, что напряжение нейронов в мозге заставляет их выделять гормон серотонин, который посылает предупреждающие сообщения по всему телу о том, что клетки мозга подвергаются атаке, вызывая аналогичную реакцию на стресс в клетки далеко от мозга. При таких заболеваниях, как болезнь Хантингтона, снижение умственного развития также связано с периферическими метаболическими дефектами и упадком мышц.
"Выделение серотонина резко меняет метаболический выход периферических клеток и источники, которые они используют в качестве топлива, поэтому мы думаем, что он запускает широкомасштабную метаболическую перестройку, возможно, для защиты нейронов в головном мозге," он сказал. "Если вы начнете отключать периферию и перестанете использовать ограниченные ресурсы, которые она использует, то большая часть этих ресурсов может быть переключена на метаболическую активность мозга. Это может быть очень умный способ попытаться спасти мозг, заставив тело истощиться."
Хотя Диллин обнаружил способность митохондрий взаимодействовать между различными клетками и тканями несколько лет назад, новое исследование указывает на серотонин как на главный двигатель этого метаболического ответа, сказал он.
Диллин отметил, что препараты с более низким уровнем серотонина уже давно используются для лечения депрессии и других психиатрических проявлений нейродегенеративных заболеваний, но новые результаты показывают, что эти препараты могут иметь более широкое применение при возрастных заболеваниях, чем считалось ранее. Эти результаты имеют широкое значение не только для потенциального лечения нейродегенеративных расстройств, но и для дальнейшего понимания влияния неврологических заболеваний на метаболизм и реакции организма на стресс.
Митохондрии – ключ к дегенерации мозга
Оба открытия явились результатом исследований митохондрий, электростанций клетки, которые сжигают питательные вещества для получения энергии, но также играют ключевую роль в передаче сигналов, гибели и росте клеток. За последние несколько лет появляется все больше свидетельств того, что дисфункции митохондрий связывают со старением и возрастными заболеваниями неправильного свертывания белков, такими как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона.
Диллин особенно интересуется болезнью Гентингтона, которая передается по наследству и поражает людей в возрасте от 40 до 50 лет, неизбежно приводя к смерти от истощения. Генетическая причина хорошо известна – расширение части гена, производящей белок, со слишком большим количеством добавленных аминокислот глутамина. Как этот богатый глютамином белок приводит к появлению симптомов, выясняется постепенно.
Изучая митохондрии нематод, генетически сконструированных с целью заражения болезнью Хантингтона, Диллин и его коллеги обнаружили, что аномальные белки на самом деле агрегируют в митохондриях, и это усиливает реакцию сворачивания белков внутри клетки, наполняя митохондрии и внутреннюю часть клетки почти 100 типов так называемых белков теплового шока, чтобы попытаться исправить неправильно свернутые белки. Белки теплового шока действуют как митохондриальные шапероны, помогая импортировать и складывать митохондриальные белки, синтезируемые вне митохондрий.
Исследователи были удивлены, обнаружив, что нокдаун одного специфического митохондриального шаперона, mtHSP70, вызывал уникальный стрессовый ответ, опосредованный накоплением жира, что приводило к улучшенному сворачиванию белка внутри или в цитозоле клетки. Лекарства, которые активируют этот новый путь стрессовой реакции, который они называют ответом митохондрий на цитозольный стресс, защищают нематод и культивируемые человеческие клетки с болезнью Хантингтона от повреждения сворачиванием белков.
"Может быть, есть способ использовать одно лекарство для изменения митохондриального сигнала, а другое – для изменения коммуникационного сигнала от мозга," он сказал. "Вы бы никогда не увидели эти два эффекта, если бы изучали сворачивание белка в чашке для культивирования тканей, потому что у вас нет всего организма, C. elegans, в котором вы можете смотреть на передаваемые сигналы."