Новое исследование диабета 2 типа (СД2) среди населения Японии выявило ранее не охарактеризованный генетический вариант, который подвергает мужчин-носителей большему риску заболевания, а также механизм, с помощью которого это происходит. Эффект от варианта был наиболее выражен у мужчин, ведущих малоподвижный образ жизни; у тех, у кого есть вариант, на 65% выше частота СД2, чем у мужчин, ведущих малоподвижный образ жизни без него.
Исследователи из Университета Южной Калифорнии вместе с коллегами из Японии во главе с профессором Нориюки Фуку из Университета Дзюнтендо обнаружили более высокий уровень вредного жира на животе и СД2 среди японских мужчин с определенным вариантом митохондриального гена. Этот вариант в месте расположения митохондриального пептида MOTS-c обнаруживается только в популяциях Восточной Азии и, как было показано, на людях и мышах, предотвращает нормальное производство MOTS-c и снижает полезное действие физических упражнений. имитирующий пептид обычно предотвращает увеличение веса и нормализует метаболизм. Кроме того, носители вредоносного варианта секретировали высокие уровни биоактивной формы пептида в попытке восполнить его дефицит.
Результаты, опубликованные 19 января в журнале Aging, также предполагают, что умеренные и высокие уровни ежедневной физической активности могут компенсировать повышенный риск, связанный с вариантным аллелем. Исследователи говорят, что это подчеркивает силу взаимодействия генов и окружающей среды и подчеркивает роль, которую упражнения могут сыграть в предотвращении заболевания.
"Наше исследование предполагает, что люди с этим конкретным вариантом могут изменить свой генетический риск, приняв режим упражнений," сказал со-ведущий автор Су-Чон Ким, доцент-исследователь в школе Леонарда Дэвиса Университета Южной Калифорнии. "Более глубокое понимание эффектов этой генетической изменчивости обеспечит основу для разработки стратегий физической активности, чтобы максимизировать пользу от упражнений при СД2."
Исследование также дает возможное объяснение того, почему СД2 более распространен среди населения Восточной Азии. По оценкам, 7-10% жителей Восточной Азии несут этот вариант, и исследовательская группа считает, что их результаты можно обобщить на других жителей Восточной Азии, включая корейцев и северных китайцев. По данным Международной федерации диабета, около 40% случаев СД2 в мире происходят из региона, который включает Китай, Корею и Японию.
"Это особенно примечательно, потому что, хотя население Восточной Азии имеет более низкий средний индекс массы тела (ИМТ), чем население европеоидной расы, у них более высокая предрасположенность к СД2," сказал соавтор исследования Пинхас Коэн, профессор геронтологии, медицины и биологических наук и декан школы Леонарда Дэвиса при Университете Южной Калифорнии. "Эти результаты дают нам лучшее понимание того, как митохондриальные генетические варианты могут способствовать заболеваниям, и идеи для разработки методов лечения, основанных на прецизионной медицине, включая замену дефектного пептида лекарствами, которые имитируют его действие."
Эти результаты были специфичными для мужчин. Вариант не повлиял на самок ни на людях, ни на мышах. Исследователи предполагают, что это связано с взаимодействием митохондриальных пептидов и гормонов, но говорят, что механизм в настоящее время неясен.
Подробнее о MOTS-c
MOTS-c – один из нескольких недавно идентифицированных гормонов, которые кодируются в ДНК митохондрий, "электростанции" клеток, которые превращают пищу в энергию; большинство других гормонов закодированы в ДНК в ядре. Коэн и Чанган Дэвид Ли, доцент школы Леонарда Дэвиса при Университете Южной Калифорнии, впервые описали MOTS-c в 2015 году, а также его роль в восстановлении чувствительности к инсулину и противодействии вызванной диетой и возрастной резистентностью к инсулину – эффектам, обычно связанным с физическими упражнениями. В отдельной статье, опубликованной 20 января в Nature Communication, те же авторы продемонстрировали, что MOTS-c имеет "упражнения миметик" виды деятельности.
Текущая статья в Aging обнаружила, что вариант в кодирующей области MOTS-c отвечает за изменение аминокислоты пептида MOTS-c. Лица, несущие аллель C, а не более распространенный аллель A, продуцировали форму MOTS-c, называемую K14Q MOTS-c, в которой отсутствовали полезные для здоровья признаки более распространенной формы.
Исследование показало, что вариант MOTS-c с аллелем C менее эффективен в качестве регулятора метаболизма на клеточных и животных моделях и связан с подавлением сенсибилизирующего действия к инсулину и повышенным содержанием жира в организме. У самцов мышей введение MOTS-c значительно снижало прибавку в весе от диеты с высоким содержанием жиров. Напротив, K14Q MOTS-c не смог защитить от увеличения веса, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Кроме того, мыши, которым вводили MOTS-c, показали лучшие результаты по тестам на толерантность к глюкозе, чем мыши, которым вводили K14Q.
"Мы показали, что K14Q MOTS-c оказывает меньшее влияние на чувствительность к инсулину и прибавку в весе по сравнению с более распространенной формой MOTS-c у мышей, и предполагаем, что этот вариант увеличивает распространенность СД2 у мужчин, ведущих малоподвижный образ жизни, поскольку носители аллеля С производят меньше эффективная форма MOTS-c," сказал Ким.
Сравнение когорт
Затем исследователи изучили влияние варианта аллеля С на СД2 в трех когортах лиц японского происхождения: в Японском мультиинституциональном совместном когортном исследовании (J-MICC), которое включает 4963 мужчин и 6889 женщин; Американцы японского происхождения в исследовании Multiethnic Cohort (MEC), которое включает 1810 мужчин и 1577 женщин японского происхождения, проживающих в США; и проект Tohoku Medical Megabank (TMM), в который входят 4471 мужчина и 7817 женщин.
Мета-анализ трех когорт показал, что у мужчин с С-аллелем выше частота СД2. Независимо от физической нагрузки, аллель С увеличивал риск СД2 более чем на треть.
Исследование J-MICC содержало измерения повседневной активности. Исследователи провели сравнение и обнаружили, что среди наименее активных мужчин у мужчин с аллелем C частота СД2 выше на 65%, чем у мужчин с аллелем A. Такой более высокий уровень заболеваемости не наблюдался у мужчин с аллелем С, которые ежедневно занимались умеренной или высокой физической активностью более 40 минут.
Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что сочетание малоподвижного образа жизни и варианта с аллелем С способствует повышенному риску СД2, по словам исследователей, которые утверждают, что этот вариант, возможно, эволюционировал в соответствии с условиями жизни, характеризующимися высокой активностью образа жизни и ограниченным потреблением калорий. В прошлом это могло быть преимуществом, но в двадцать первом веке это нарушение обмена веществ, говорят они.
"Поскольку аналоги MOTS-c в настоящее время находятся в стадии клинической разработки для лечения осложнений СД2, признание того, что уровни активности могут влиять на риск СД2 у носителей этого SNP, может послужить информацией для будущих клинических испытаний," сказал Коэн. "Это новое открытие предполагает, что дополнительные этнические митохондриальные варианты могут быть вовлечены в риск метаболических заболеваний. Он также предоставляет план для дополнительных исследований механизмов, лежащих в основе того, как митохондрии регулируют болезнь, и поиск потенциальных терапевтических средств на основе митохондрий."