В беспрецедентном панкономическом анализе целых геномов исследователи из Института онкологических исследований Онтарио (OICR) обнаружили новые участки некодирующей ДНК, которые при изменении могут привести к росту и прогрессированию рака.
Исследование, опубликованное сегодня в Molecular Cell, раскрывает новые механизмы прогрессирования заболевания, которые могут привести к новым направлениям исследований и, в конечном итоге, к лучшим диагностическим тестам и точным методам лечения.
Хотя предыдущие исследования были сосредоточены на двух процентах генома, которые кодируют белки, известные как гены, в этом исследовании анализировались паттерны мутаций в обширных некодирующих областях ДНК человека, которые контролируют, как и когда активируются гены.
"Мутации, вызывающие рак, относительно редки в этих крупных некодирующих регионах, которые часто лежат далеко от генов, что создает серьезные проблемы для систематического анализа данных," говорит доктор. Юри Рейманд, исследователь OICR и ведущий автор исследования.
"Опираясь на новые статистические инструменты и данные полногеномного секвенирования более чем 1800 пациентов, мы обнаружили доказательства новых молекулярных механизмов, которые могут вызывать рак и приводить к более агрессивным опухолям."
Исследовательская группа проанализировала более 100000 участков генома каждого пациента, сосредоточив внимание на часто упускаемых из виду некодирующих областях, которые взаимодействуют с генами через трехмерный геном. Было предсказано, что одна из 30 обнаруженных ключевых областей играет важную роль в регуляции известного противоопухолевого гена в раковых клетках, несмотря на то, что она находится на расстоянии более 250 000 пар оснований от гена в геноме. Группа выполнила редактирование генома CRISPR-Cas9 и функциональные эксперименты на линиях клеток человека, чтобы изучить свойства этого некодирующего региона, способствующие развитию рака.
"Мы охарактеризовали несколько некодирующих областей, потенциально участвующих в онкогенезе, но мы лишь поцарапали поверхность," говорит Рейманд. "Благодаря нашим алгоритмам и быстро растущим наборам данных о геномах и эпигенетических профилях пациентов, страдающих раком, мы с нетерпением ждем возможности сделать будущие открытия, которые могут привести к новым способам прогнозирования развития рака у пациента и, в конечном итоге, новым способам нацеливания на заболевание пациента или его более точной диагностики. точно."
Исследовательская группа Рейманда разработала статистические методы, лежащие в основе этого исследования, и сделала их свободно доступными для использования исследовательским сообществом. Эти методы были тщательно протестированы против других алгоритмов со всего мира.
"Изучение некодирующего генома действительно важно, потому что эти обширные участки регулируют наши гены и могут включать и выключать их. Мутации в этих регионах могут привести к тому, что эти регуляторные переключатели будут действовать ненормально и потенциально вызывать или продвигать рак," говорит Хелен Чжу, студентка OICR и соавтор исследования. "Мы показали, что наш метод под названием ActiveDriverWGS может раскапывать эти области и определять конкретные области, которые важны для роста рака."
"Хотя эти мутации-кандидаты в драйверы встречаются редко, теперь у нас есть первые экспериментальные доказательства того, что одна из мутировавших областей регулирует гены и пути рака в линиях клеток человека," говорит доктор. Лийс Уускюла-Рейманд, научный сотрудник Детской больницы (SickKids) и соавтор исследования. "По мере того, как исследовательское сообщество собирает больше данных, мы планируем глубже изучить эти регионы, чтобы понять, как мутации изменяют регуляцию генов и архитектуру хроматина при определенных типах рака, чтобы обеспечить разработку новых точных методов лечения пациентов с этими заболеваниями."