Среди колоректального рака потеря гена SMAD4 была значительно более распространена при раке, возникающем в задней кишке (левая сторона толстой кишки в прямую кишку), чем при раке, возникающем в средней кишке (правая сторона толстой кишки), и у пациентов с задним кишечником. опухоли, полученные с потерей SMAD4, имели худшую безрецидивную выживаемость по сравнению с опухолями с опухолями заднего кишечника, сохранившими SMAD4, согласно данным, представленным на Международной конференции AACR-NCI-EORTC по молекулярным мишеням и терапии рака, состоявшейся в ноябре. 5–9.
"Целенаправленный обзор литературы привел нас к гипотезе о том, что потеря гена SMAD4 может быть более распространена при раке прямой кишки, происходящем в задней части кишечника, который включает изгиб селезенки, нисходящую ободочную кишку, сигмовидную кишку и прямую кишку, чем при раке, исходящем из средней кишки. , который включает большую часть тонкой кишки, восходящей ободочной кишки и большую часть поперечной ободочной кишки," сказал J. Джошуа Смит, доктор медицинских наук, ассистент колоректальной службы хирургического отделения Мемориального онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга в Нью-Йорке. "Чтобы исследовать это, мы использовали данные из Атласа генома рака [TCGA] и проанализировали хирургически удаленную опухолевую ткань у 388 пациентов с колоректальным раком, пролеченных в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга.
"Эти данные предоставляют доказательства в поддержку нашей гипотезы и предполагают, что раковые образования, возникающие в заднем кишечнике с потерей SMAD4, представляют собой отдельную подгруппу колоректального рака с плохим прогнозом," продолжил Смит. "В настоящее время мы изучаем, обладают ли эти колоректальные виды рака уникальными биологическими особенностями, поскольку они могут дать подсказки, которые могут привести к новым методам лечения."
Смит и его коллеги использовали данные TCGA о 595 пациентах с колоректальным раком, чтобы выяснить, связана ли потеря SMAD4 с происхождением опухоли и другими генетическими изменениями, связанными с колоректальным раком, включая мутации в генах, участвующих в репарации несоответствия ДНК. Они также проанализировали хирургически удаленную опухолевую ткань у 388 пациентов с колоректальным раком с помощью иммуногистохимии, чтобы установить уровни SMAD4 и белков восстановления несоответствия ДНК.
Анализ данных TCGA показал, что потеря SMAD4 произошла в 87 процентах опухолей, происходящих из задней кишки, и в 50 процентах опухолей, происходящих из средней кишки. Значительная связь потери SMAD4 с опухолями, возникающими в задней части кишечника, сохранялась после корректировки на наличие мутаций в генах, участвующих в репарации несоответствия ДНК. Смит объяснил, что это важно, потому что биология опухолей с мутациями в генах, участвующих в восстановлении несоответствия ДНК, отличается от биологии, обнаруживаемой при спорадическом колоректальном раке. Следовательно, было важно показать, что результаты сохраняются даже при исключении опухолей с репарацией несовпадений и что потеря SMAD4 не была просто последующим эффектом репарации дефектных несоответствий ДНК.
Та же самая независимая от репарации несоответствия ДНК ассоциация между потерей SMAD4 и опухолями задней кишки была также обнаружена при иммуногистохимическом анализе.
Дальнейший анализ показал, что среди пациентов с опухолями, возникшими в задней части кишечника, те, чьи опухоли имели потерю SMAD4, имели значительно худшую безрецидивную выживаемость по сравнению с теми, чьи опухоли имели нормальные уровни SMAD4: 47 месяцев по сравнению с 231 месяцем. Та же тенденция сохранялась, когда были проанализированы опухоли задней кишки с потерей SMAD4 и отсутствием мутаций гена репарации несоответствия ДНК: медиана безрецидивной выживаемости 36 месяцев по сравнению с еще не достигнутой через 140 месяцев для опухолей, происходящих из задней кишки с нормальным уровнем SMAD4.
По словам Смита, основным ограничением текущего исследования является то, что полные данные об исходах для пациентов не были доступны для всех образцов TCGA и тканей, поэтому статистический анализ для оценки результатов ограничен по своим возможностям. Он также отметил, что анализ был ретроспективным и что для подтверждения результатов необходимо провести проспективный анализ.