В течение долгого времени перекись водорода считалась опасным метаболитом, который может повреждать клетки путем окисления. Однако это не единственная его роль в клетке. Ученые из Немецкого центра исследования рака теперь обнаружили, как он также передает специфические сигналы: ферменты, называемые пероксиредоксинами, улавливают свободные молекулы перекиси водорода и используют их для специфического окисления других белков. Таким образом, перекись водорода регулирует, например, активность фактора транскрипции, способствующего воспалению, и, следовательно, контролирует важные клеточные функции.
Перекись водорода (H2O2) является сильным окислителем и используется как отбеливающее средство для волос и зубов, а также как дезинфицирующее средство для ран. Кроме того, H2O2 также образуется в организме, например, как продукт метаболизма клеточного дыхания. Он принадлежит к группе химических веществ, называемых активными формами кислорода (АФК), которые, как подозревают ученые, оказывают разрушительное действие на клетки и их компоненты. Например, считается, что они играют роль в канцерогенезе, дегенеративных заболеваниях и даже старении. Клетки организма содержат большое количество ферментов, называемых пероксиредоксинами, которые разлагают H2O2 и, как полагают, действуют как защита от предположительно опасных молекул H2O2.
Около десяти лет назад результаты исследований показали, что все не так просто: "В большинстве случаев H2O2 не является нежелательным побочным продуктом, а является важным химическим посредником, который играет важную роль в регулировании реакции клеток организма на сигналы извне, такие как гормоны и факторы роста," говорит доктор. Тобиас Дик из Немецкого центра исследований рака (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). "Сегодня мы знаем, что собственный H2O2 в организме жизненно важен для обработки сигналов в здоровом организме." H2O2 передает сигналы, окисляя определенные белки на определенных участках, тем самым альтернативно включая или выключая их. Дик и его сотрудники были первыми, кто продемонстрировал молекулярные механизмы, лежащие в основе этой передачи сигналов через специфическое окисление в клетках человека.
Этот механизм долгое время был загадочным для ученых: сигнальная молекула должна действовать специфически. Как может такая крошечная молекула, как H2O2, которая едва ли больше молекулы воды (H2O), специфически окислять определенные белки, оставляя другие совершенно незатронутыми?? И почему относительно небольшие количества H2O2, которые вырабатываются для передачи сигналов, не сразу захватываются пероксиредоксинами, прежде чем H2O2 сможет даже вступить в реакцию с белками-мишенями?
Команда Дика показала, что решение столь же простое, как и элегантное. Исследователи DKFZ доказали, что H2O2 фактически захватывается пероксиредоксинами сразу после образования. Однако то, что происходит дальше, стало неожиданностью: пероксиредоксины использовали H2O2 для окисления других белков. Это означает, что они действительно улавливают H2O2, но не для того, чтобы предотвратить его окислительный эффект, а, скорее, для того, чтобы направить их к очень конкретным целям. В отличие от крошечной молекулы H2O2, пероксиредоксины могут специфически взаимодействовать с другими белками. Таким образом, они способны воздействовать на другие белки и окислять их, чтобы регулировать их функцию. Окислительное изменение целевых белков носит временный характер и не вызывает никаких повреждений.
Исследователи использовали пример, чтобы продемонстрировать механизм: они определили фактор транскрипции STAT3, который регулирует воспалительные процессы и может способствовать развитию опухоли, в качестве важного целевого белка одного пероксиредоксина. Они смогли показать, что пероксиредоксин передает окислительный эффект H2O2 на STAT3. Статус окисления STAT3, в свою очередь, определяет, насколько эффективно фактор транскрипции регулирует активность гена. Вопреки всем предыдущим предположениям исследователям удалось исключить возможность прямого и самопроизвольного окисления STAT3 свободной H2O2.
"Опухолевые клетки производят большее количество H2O2 и используют окислительные сигналы на более высоких уровнях, чем нормальные клетки, чтобы управлять собственным ростом," говорит Мирко Соботта, первый автор публикации. "Теперь, когда мы определили, что пероксиредоксины являются ключевыми игроками в специфическом окислении, мы можем нацелить их на них, чтобы вмешиваться в сигналы окисления, относящиеся к раку."
Новое исследование не только раскрывает фундаментальную проблему биологии, но и раскрывает новый уровень регуляции связанного с раком фактора транскрипции STAT3. Исследовательский проект является частью Collaborative Research Center 1036 (SFB 1036), который проводит исследования основных механизмов клеточной регуляции в рамках альянса DKFZ-ZMBH.