Исследователи успешно использовали стволовые клетки человека для создания функциональной ткани гипофиза, которая выделяет гормоны, важные для реакции организма на стресс, а также для его роста и репродуктивных функций. При трансплантации крысам с гипопитуитаризмом – заболеванием, связанным с карликовостью и преждевременным старением человека – выращенные в лаборатории клетки гипофиза способствовали нормальному высвобождению гормонов. Исследование, которое закладывает основу для будущей доклинической работы, появится 14 июня в Stem Cell Reports, публикации Международного общества исследователей стволовых клеток.
"Текущие варианты лечения пациентов, страдающих гипопитуитаризмом, дисфункцией гипофиза, далеки от оптимальных," – говорит автор первого исследования Бастиан Циммер из Института онкологических исследований им. Слоуна Кеттеринга. "Замена клеток может предложить более постоянный терапевтический вариант с использованием плюрипотентных стволовых клеток, продуцирующих гормоны, которые функционально интегрируются и реагируют на положительную и отрицательную обратную связь с организмом. Достижение такой долгосрочной цели может привести к потенциальному излечению, а не только к лечению этих пациентов."
Гипофиз является главным регулятором выработки гормонов в организме, высвобождая гормоны, которые играют ключевую роль в росте костей и тканей, метаболизме, репродуктивных функциях и ответной реакции на стресс. Гипопитуитаризм может быть вызван опухолями, генетическими дефектами, травмой головного мозга, иммунными и инфекционными заболеваниями или лучевой терапией. Последствия дисфункции гипофиза разнообразны и особенно серьезны у детей, которые могут страдать от серьезных нарушений обучаемости, проблем роста и скелета, а также от последствий для полового созревания и сексуальной функции.
В настоящее время пациенты с гипопитуитаризмом должны принимать дорогостоящие, пожизненные гормональные заместительные терапии, которые плохо имитируют сложные паттерны секреции гормонов организма, которые колеблются в зависимости от циркадных ритмов и реагируют на обратную связь с другими органами. Напротив, заместительная клеточная терапия обещает навсегда восстановить естественные паттерны секреции гормонов, избегая при этом необходимости в дорогостоящих пожизненных методах лечения.
Недавно ученые разработали процедуру создания клеток гипофиза из плюрипотентных стволовых клеток человека – неограниченного источника клеток для регенеративной медицины – с использованием культур органоидов, имитирующих трехмерную организацию развивающегося гипофиза. Однако этот подход неэффективен и сложен, основан на плохо определенных клеточных сигналах, ему не хватает воспроизводимости, он не масштабируется и не подходит для производства клеток клинического уровня.
Чтобы устранить эти ограничения, Циммер и старший автор исследования Лоренц Штудер из Института онкологических исследований им. Слоуна Кеттеринга разработали простую, эффективную и надежную стратегию на основе стволовых клеток для надежного производства большого количества разнообразных функциональных типов клеток гипофиза, подходящих для терапевтического использования. Вместо имитации сложной трехмерной организации развивающегося гипофиза этот подход основан на точно рассчитанном по времени воздействии на плюрипотентные стволовые клетки человека нескольких специфических клеточных сигналов, которые, как известно, играют важную роль во время эмбрионального развития.
Воздействие этих белков заставляет стволовые клетки превращаться в различные типы функциональных клеток гипофиза, которые выделяют гормоны, важные для роста костей и тканей (i.е., гормон роста), стрессовая реакция (я.е., адренокортикотропный гормон) и репродуктивной функции (я.е., пролактин, фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон). Более того, эти клетки, полученные из стволовых клеток, высвобождали различное количество гормона в ответ на известные сигналы обратной связи, генерируемые другими органами тела.
Чтобы проверить терапевтический потенциал этого подхода, исследователи трансплантировали клетки гипофиза, полученные из стволовых клеток, под кожу крыс, у которых гипофиз был удален хирургическим путем. Клеточные трансплантаты не только секретировали адренокортикотропный гормон, пролактин и фолликулостимулирующий гормон, но также вызывали соответствующие гормональные реакции в почках.
Исследователи также смогли контролировать относительный состав различных типов гормональных клеток, просто подвергая человеческие плюрипотентные стволовые клетки воздействию различных соотношений двух белков: фактора роста фибробластов 8 и костного морфогенетического белка 2. Это открытие предполагает, что их подход может быть адаптирован для создания определенных типов клеток для пациентов с различными типами гипопитуитаризма. "Для широкого применения в будущем клеток гипофиза, полученных из стволовых клеток, может потребоваться адаптация заместительной клеточной терапии к конкретным потребностям данной популяции пациентов," Циммер говорит.
В будущих исследованиях исследователи планируют еще больше улучшить протокол для создания чистых популяций различных типов высвобождающих гормоны клеток, что позволит производить трансплантаты, адаптированные к потребностям отдельных пациентов. Они также протестируют этот подход на более клинически значимых моделях животных, у которых есть повреждение гипофиза, вызванное лучевой терапией, и которым трансплантаты вводятся в гипофизе или рядом с ним, а не под кожей. Это исследование может иметь важные последствия для выживших после рака, учитывая, что гипопитуитаризм является одной из основных причин плохого качества жизни после лучевой терапии мозга.
"Наши результаты представляют собой первый шаг в лечении гипопитуитаризма, но это не означает, что болезнь будет излечена навсегда в ближайшем будущем," Циммер говорит. "Однако наша работа иллюстрирует перспективы плюрипотентных стволовых клеток человека, поскольку она представляет собой прямой путь к реализации перспектив регенеративной медицины при определенных гормональных нарушениях."