Наши геномы помогают определить, кто мы – бесчисленные различия между людьми, которые кодируют сложность тканей и функций по всему телу. С тех пор, как более 15 лет назад ученые впервые расшифровали черновик генома человека, осталось много вопросов, два из которых были рассмотрены в крупном новом исследовании, проведенном совместно с компьютерным ученым из Принстонского университета: возможно ли это, несмотря на сложность миллиарды бит генетической информации и их вариации между людьми, чтобы разработать механистическую модель того, как функционируют здоровые тела? Кроме того, можно ли использовать эту модель, чтобы понять, как возникают определенные заболевания??
Октябрь. 11, ученые подошли ближе всего к тому, чтобы дать ответ "да." Международный консорциум исследователей Консорциума по экспрессии генотипа и ткани (GTEx) опубликовал результаты о том, как генетические вариации влияют на регуляцию генов в 44 типах тканей человека. Как сообщается в журнале Nature, эти данные помогают установить базовое понимание разнообразия генетических ролей в поддержании тканей человека. Исследователи заявили, что работа демонстрирует, что на самом деле данные, относящиеся к разным тканям и индивидуумам, могут быть использованы для определения механизмов регуляции генов и помощи в изучении генетической основы сложных заболеваний.
Исследование, которое привело к этим результатам, является частью более масштабных усилий по лучшему пониманию регуляции и экспрессии генов, проводимых Консорциумом GTEx, группой, финансируемой Национальными институтами здравоохранения, в которую входят исследователи из примерно 80 учреждений, основанных в 2010 году.
"Конечная цель – понять экспрессию генов и регуляцию генов в различных типах тканей," сказала Барбара Энгельхардт, доцент кафедры компьютерных наук Принстонского университета, которая является одним из четырех авторов-корреспондентов статьи и главным исследователем GTEx. "Это абсолютно важно для понимания того, как нарушение регуляции может привести к болезни."
Ученые только начинают раскрывать, например, как генетические вариации в наших 22 000 генов, а также "некодирование" области в геноме – помогают формировать сложные черты характера, от роста человека до того, страдает ли он или она аутизмом. Кроме того, ученые стремятся понять взаимодействие между несколькими генами и окружающей средой. То же самое неизвестно и в отношении того, как генетические вариации влияют на такие расстройства, как шизофрения и болезнь Паркинсона.
Чтобы разобраться в этих сложностях, сначала необходимо охарактеризовать, как функционируют здоровые ткани, что, в свою очередь, требует образцов тканей. Чтобы получить эти образцы, исследователи GTEx запросили согласие членов семьи на сбор небольших кусочков до 50 различных тканей сразу после смерти донора. Образцы варьируются от различных органов и крови и включают десять подобластей головного мозга. В этой работе представлены данные по 449 донорам.
"Такие ткани невероятно сложно получить от здоровых живых доноров," Энгельгардт сказал. "Благодаря бесконечной благодарности донорам эти образцы у нас есть в качестве ресурса. Теперь мы можем объяснить наблюдаемые взаимосвязи между генотипом и заболеванием, рассматривая влияние генотипов, которые приводят к более высокому риску заболевания, на уровни экспрессии генов в тканях, специфичных для заболевания, включая мозг."
Хотя исследования все еще продолжаются, это последнее исследование представляет собой крупнейший на сегодняшний день анализ, включающий более 7000 образцов тканей. Группа Энгельгардта отвечала за картирование ассоциаций между генетическими вариантами и уровнями экспрессии генов на разных хромосомах, связь, известная как "локусы количественных признаков транс-экспрессии (транс-eQTLS)." Напротив, цис-eQTL, на которые приходится большая часть генетических вариаций, влияющих на экспрессию генов, регулируют гены, расположенные поблизости на той же хромосоме. По словам Энгельхардта, в частности, Trans-eQTL оказалось особенно трудно идентифицировать из-за их биологической и статистической сложности, но они могут содержать ключи для более полного объяснения сложных черт, чем цис-eQTL.
Роль Энгельхардт и ее группы в исследовании заключалась в картировании и интерпретации trans-eQTL, которые они идентифицировали в образцах тканей. После очистки выборок от отклонений из-за технических артефактов, которые потенциально могут искажать результаты, они выполнили 3.5 триллионов статистических тестов против каждой мутации в геноме по сравнению с каждым экспрессируемым геном в каждой из 44 тканей. Они использовали дополнительные статистические методы для исправления ложных срабатываний в данных, в результате чего у них осталось несколько сотен trans-eQTL. В исследовании они дополнительно подтвердили, что близлежащие генетические вариации в форме цис-eQTL влияют на экспрессию примерно 50 процентов генов в образцах. Однако эта работа предполагает, что эта цифра возрастет до 100%, когда в будущем будет добавлено больше образцов.
"Обширный каталог, созданный консорциумом GTEx, приближает нас на один шаг к расшифровке регуляторного кода генома," сказал Йоав Гилад, генетик из Чикагского университета, который не принимал участия в исследовании, но был научным обозревателем статьи. "Последствия генетической изменчивости для экспрессии генов постепенно становятся яснее."
Один из вариантов транс-eQTL, выявленный в ходе исследования и представлявший особый интерес, – это мутация, которая, как известно, увеличивает риск рака щитовидной железы. Он расположен рядом со специфическим для щитовидной железы фактором транскрипции, белком, который регулирует скорость экспрессии генов в щитовидной железе. До исследования широкое влияние тироид-специфического фактора транскрипции, называемого FOXE1, на уровни транскрипции генов не было хорошо охарактеризовано. Исследователи смогли повторить это открытие, сравнив здоровые ткани щитовидной железы в GTEx с 500 образцами, взятыми из опухолей щитовидной железы, составленным Атласом генома рака и подтвердив обширное влияние FOXE1 на состояние клеток.
С этими выводами, "мы можем начать думать о том, как воздействовать на определенные гены для создания методов лечения рака щитовидной железы," Энгельгардт сказал. "На многие заболевания щитовидной железы повлияет изменение уровней экспрессии специфического для щитовидной железы фактора транскрипции, поэтому мы хотим более тщательно исследовать FOXE1 в будущей работе."
Хотя исследование представляет собой сильное начало для понимания того, как eQTL влияют на регуляцию и экспрессию генов, Энгельхардт указала, что у нее и ее коллег все еще нет достаточного количества образцов, чтобы понять trans-eQTL так глубоко, как им хотелось бы. Консорциум GTEx в настоящее время работает над анализом, который включает почти в три раза больше образцов, чем это текущее исследование. Кроме того, они надеются вскоре распространить проект на новые, недопредставленные группы населения и опираться на уже существующие усилия.
"Ценность этого набора данных заключается в понимании и интерпретации результатов полногеномных исследований," Энгельгардт сказал. "Он уже оказался чрезвычайно эффективным в понимании наследственных заболеваний, и, надеюсь, в качестве ресурса он продолжает улучшаться с большим количеством образцов и