Международная группа ученых под руководством исследователей из Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова выяснила молекулярный механизм препарата, созданного в России и предназначенного для предотвращения повреждения митохондрий клеток активными формами кислорода. Эта работа опубликована в журнале Oxidative Medicine and Cellular Longevity.
Недавно российские исследователи под руководством проф. Владимир П. Скулачев создал антиоксидантный препарат, который избирательно накапливается в митохондриях и защищает их от окислительного повреждения. Под торговым наименованием "Висомитин" препарат одобрен для лечения таких заболеваний глаз, как катаракта и сухость глаз. Проф. Армен Мулкиджанян с факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М.В. Ломоносова и Оснабрюкского университета, Германия, и его коллеги объяснили, почему очень малые дозы синтетических антиоксидантов, таких как визомитин, обладают выраженным терапевтическим эффектом, несмотря на присутствие в больших количествах. природных митохондриальных антиоксидантов.
Митохондрии – это внутриклеточные структуры, которые проводят дыхание. Дыхание, однако, сопровождается образованием активных форм кислорода (АФК) в качестве побочных продуктов. АФК способны повреждать митохондрии. Поврежденные митохондрии производят еще больше АФК, которые могут разрушать клетки и ткани. В природе есть особые механизмы, в том числе митофагия и апоптоз, для устранения поврежденных митохондрий и клеток. Эти механизмы запускаются после прохождения сигнала бедствия через двойную мембрану, окружающую митохондрии. Несколько лабораторий показали, что можно избежать распада клеток и тканей, предотвратив окисление определенного компонента митохондриальной мембраны – кардиолипина, поскольку окисленные молекулы кардиолипина запускают эту сигнальную цепь.
Группа проф. Владимир Скулачев из МГУ им. М.В. Ломоносова разработал линейку митохондриально-направленных антиоксидантов, так называемых SkQ-ионов, специально защищающих молекулы митохондриального кардиолипина от окисления. В испытаниях на животных ионы SkQ излечивали воспалительные заболевания глаз, помогали преодолевать состояния, имитирующие ишемию, и даже уменьшали проявления старения. Хотя препараты аналогичного действия были разработаны и исследованы в США.S. и ты.K. лабораторий, российская группа первой получила одобрение своего препарата в виде глазных капель. Исследователи надеются, что препараты на основе SkQ в форме таблеток и инъекций могут в конечном итоге ослабить патологические симптомы, сопровождающие инсульты, сердечные приступы и серьезные травмы.
Армен Мулкиджанян и его сотрудники предложили ответы на некоторые интригующие вопросы. В частности, было неясно, почему кардиолипин из всех компонентов мембраны окисляется. Молекулы кардиолипина, хотя и составляют от 10 до 20 процентов от общего количества мембранных липидов, специфически нацелены на АФК и после окисления вызывают самоуничтожение клеток. Во-вторых, было непонятно, почему природные антиоксиданты, а именно кофермент Q (убихинол) и витамин E (альфа-токоферол), которые присутствуют в мембранах митохондрий в больших количествах, не работают в случае кардиолипина. Исследователи задавались вопросом, почему эти вещества не могут защитить кардиолипин от окисления, тогда как искусственные, нацеленные на митохондрии антиоксиданты прекрасно справлялись с этой задачей, несмотря на очень маленькие дозы вводимых препаратов.
По словам Армена Мулкиджаняна, цель исследования была поставлена проф. Скулачев.
‘Проф. Скулачев попросил нашу группу в Германии решить эти головоломки, – говорит Армен Мулкиджанян. «Мы разработали экспериментальную систему для количественного исследования окисления кардиолипиновых мембран и способности различных антиоксидантов предотвращать его. Оказалось, что ионы SkQ и молекулы кофермента Q одинаково хорошо защищают кардиолипиновые мембраны от окисления, тогда как витамин E действует гораздо хуже.’
Чтобы понять, почему молекулы кардиолипина являются основной мишенью для АФК, исследователи сравнили экспериментальные данные со своими предыдущими результатами и структурами респираторных ферментов. Часть молекул кардиолипина блокируется комплексами респираторных белков, особенно тех, которые генерируют АФК. «Эти молекулы должны быть окислены первыми», – говорит Мулкиджанян.
Объемная, нерастворимая в воде молекула кофермента Q не может попасть в эти "скрытый" молекулы кардиолипина, в отличие от небольших, подвижных молекул искусственных антиоксидантов, которые, как показано в исследовании, способны защищать молекулы кардиолипина от окисления, получая к ним доступ как через мембрану, так и из водной фазы.
"Суть нашей работы заключается в том, что мы предложили механизм, который объясняет, как очень низкие дозы митохондриально-направленных антиоксидантов могут обеспечить отчетливый терапевтический эффект, даже будучи примененными к большим количествам природных антиоксидантов, которые в данном случае оказались неэффективными. Механизм должен быть действителен для всего класса аналогичных препаратов. Мы надеемся, что наши открытия помогут в разработке новых лекарств ”, – говорит Армен Мулкиджанян.