Боковой амиотрофический склероз (БАС или болезнь Лу Герига) – прогрессирующее заболевание, разрушающее двигательные нервные клетки. Люди с диагнозом БАС постепенно теряют способность контролировать движение мышц и в конечном итоге не могут говорить, есть, двигаться или дышать. Клеточные механизмы, лежащие в основе БАС, также обнаруживаются при некоторых типах деменции.
Революционное научное исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, показало, что белок, связывающий РНК, может способствовать прогрессированию болезни БАС. Клетки вырабатывают РНК, чтобы нести инструкции по производству белков из ДНК в механизмы построения белков.
Белок-виновник, TDP-43, обычно связывается с небольшими частями недавно прочитанной РНК и помогает перемещать фрагменты внутри ядер нервных клеток. Исследование впервые описывает молекулярные последствия неправильного размещения TDP-43 внутри нервных клеток и демонстрирует, что исправление его местоположения может восстановить функцию нервных клеток. Неправильное размещение TDP-43 в нервных клетках является признаком БАС и других неврологических расстройств, включая лобно-височную деменцию (ЛВД), болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. Исследования, которые характеризуют общие механизмы, лежащие в основе этих заболеваний, могут иметь широкие последствия, а также могут ускорить разработку широких методов лечения.
Чтобы найти неуместный TDP-43, исследователи изучили нервные клетки, пожертвованные людьми, которые умерли от БАС или ЛТД, под микроскопами высокого разрешения. Они обнаружили, что TDP-43 накапливается в митохондриях нервных клеток, критических структурах, ответственных за выработку огромного количества энергии, необходимой нервным клеткам. Физически изолировав пораженные митохондрии, исследователи смогли определить точное местоположение TDP-43 внутри субклеточных структур. Они также смогли охарактеризовать варианты белка, который, скорее всего, окажется неуместным.
Этой важной работой руководил Синлун Ван, доктор философии, из отделения патологии Медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв и группа ученых из его лаборатории.
"Используя несколько подходов, мы определили, что внутренняя мембрана митохондрий, обращенная к матриксу, является основным местом митохондриального TDP-43," объяснил Ван. "Митохондрии могут быть основными местами накопления TDP-43 в умирающих нейронах при различных основных нейродегенеративных заболеваниях."
Исследователи обнаружили, что, оказавшись внутри митохондрий, TDP-43 возобновляет свою связывающую роль РНК и прикрепляется к митохондриальному генетическому материалу. Это нарушает способность митохондрий вырабатывать энергию для клетки. Команда Вана смогла точно идентифицировать РНК в митохондриях, которая была связана с TDP-43, и наблюдать за происходящим разборкой митохондриальных белковых комплексов. Это открытие обеспечивает столь необходимую ясность в отношении последствий неправильного размещения TDP-43 внутри нервных клеток и открывает дверь для более глубоких исследований, включающих ряд неврологических расстройств. Хотя исследование было сосредоточено на БАС и ЛВД, по словам Ванга, "неправильная локализация TDP-43 представляет собой ключевой патологический признак, сильно коррелирующий с симптомами более чем у половины пациентов с болезнью Альцгеймера."
Мутации в гене, кодирующем TDP-43, давно связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как БАС и ЛТД. Команда Вана обнаружила, что связанные с заболеванием мутации в TDP-43 усиливают его смещение внутри нервных клеток. Исследователи также идентифицировали участки TDP-43, которые распознаются митохондриями и служат сигналами, позволяющими ему проникнуть внутрь. Эти участки могут служить терапевтическими целями, так как исследование показало, что их блокировка предотвращает локализацию TDP-43 внутри митохондрий. Важно отметить, что команде Вана удалось удержать TDP-43 вне митохондрий нервных клеток мышей с помощью небольших белков, которые "почти полностью" предотвращение токсичности нервных клеток и прогрессирования заболевания.
"Мы впервые предлагаем новую концепцию, согласно которой ингибирование митохондриальной локализации TDP-43 достаточно для предотвращения нейродегенерации, связанной с TDP-43," сказал Ван. "Нацеливание на митохондриальный TDP-43 может быть новым терапевтическим подходом к ALS, FTD и другим нейродегенеративным заболеваниям, связанным с TDP-43."
Ван начал разработку небольших белков, которые предотвращают попадание TDP-43 в митохондрии нервных клеток человека, и имеет заявленный патент на терапевтическую молекулу, используемую в исследовании.
В настоящее время лечения БАС или ЛВД не существует. По данным Ассоциации БАС, средняя продолжительность жизни людей, у которых впервые диагностирован БАС, составляет всего три года.