Эти варианты найдены в областях генома, которые не непосредственно ответственны за кодирование генов, но у которых вместо этого есть регулирующая функция. Не много все же известно об этих регионах, однако, исследовании того, как работа вариантов могла в конечном счете привести к новым подсказкам о том, как человеческие болезни можно было бы понять на генетическом уровне и, в конечном счете, управлять.«Мы знаем, что много генетических вариантов связаны с различными болезнями, но так как большинство из них лежит в некодирующей части генома, мы часто не знаем, каковы точные механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций», объясняет Джудит Зогг, которая привела исследование в EMBL. «Наши результаты и вычислительные подходы, которые мы развивали средний, теперь будет возможно взять эти варианты и связать их назад с регулирующей сетью в ДНК, чтобы определить определенный ген, который связан с ними.
Это могло бы позволить нам распутать причинные механизмы позади определенных унаследованных болезней».Ключ к процессу – регионы в некодирующей части ДНК, которые питают определенные последовательности, названные усилителями и покровителями.
Они ответственны за активацию выражения определенного гена. Покровители расположены близко к гену, который они регулируют. Усилители, напротив, могут быть далеко от их целевого гена с точки зрения геномного местоположения и могли бы потребовать, чтобы физическое взаимодействие с покровителем гена размножило сигнал деятельности. Одна из сложных задач в понимании, как генами управляют, должна связать эти усилители с их целевыми генами.
В этом исследовании команда произвела молекулярные профили от 75 человеческих людей, которые были упорядочены как часть этих 1 000 Проектов Геномов – международное сотрудничество, чтобы написать обширный каталог человеческой наследственной изменчивости.Они использовали эпигенетические отметки, чтобы определить усилители, и покровители в геноме предметов и, используя вторую технологию (ИКОТА) смогли нанести на карту, как усилители и покровители взаимодействовали в трехмерном пространстве.
А также картируя определенные взаимодействия между покровителями и усилителями, используя информацию о генотипе, команды смогли найти генетические ассоциации между физически взаимодействующими областями генома, таким образом представив свидетельства для функциональных взаимодействий между усилителями и покровителями.Неожиданное открытие состояло в том, что часто это не были только генетические варианты в усилителях, которые были связаны с экспрессией гена, но также и регулирующими элементами в покровителях периферические гены, которые были физически и генетически связаны с геном интереса.
Гены, как известно, физически взаимодействуют с многократными усилителями. Кроме того, команда также обнаружила, что некоторыми покровителями генетически управляют два или больше усилителя, подразумевая, что усилители или работают в комбинации, чтобы затронуть экспрессию гена или дать компенсацию друг другу. Например, если один человек испытывает недостаток в конкретном усилителе мог бы быть резервный усилитель, который мог бы дать компенсацию за потерю.
Такой механизм компенсации мог объяснить, почему настолько трудно определить причинные варианты сложных генетических заболеваний.«Подход, который мы использовали, позволяет нам нанести на карту связи между генами и их регулирующими элементами», говорит Фабиан Груберт, который привел работу в Стэнфордском университете в лаборатории Майкла Снайдера. «Дальнейшие исследования в различных тканях добавят еще больше детали к карте, и надо надеяться позволят нам определять все усилители и покровителей, которые влияют на единственный ген при различных условиях».