Спящая красавица и грибковые инфекции – не две вещи, которые обычно связывают вместе, но для больных раком с ослабленным иммунитетом они могут оказаться полезной комбинацией.
В исследовании онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета использовалась система переноса генов Спящей красавицы для модификации Т-клеток в надежде бороться с серьезными опасными для жизни инфекциями, вызванными инвазивным грибком Aspergillus. Результаты исследования опубликованы в сегодняшнем выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Этот тип генной терапии уже используется для распознавания антигенов, связанных с опухолями. Клинические испытания в MD Anderson были первыми, кто использовал Sleeping Beauty для настройки Т-клеток иммунной системы для борьбы с определенными типами лейкемии и лимфомы.
Исследование Aspergillus, проведенное Лоуренсом Купером, М.D., Ph.D., профессор педиатрии в MD Anderson, показывает, что он также может быть эффективным для борьбы с грибковыми инфекциями, которые могут быть смертельными для пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как те, кто получает трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Трансплантаты используются для лечения рака крови или костного мозга, такого как лейкемия, лимфома и множественная миелома.
Купера, в котором участвовал Димитриос Контойяннис, М.D., Sc.D., профессор кафедры инфекционных болезней, применил новый метод подавления роста грибка. Система “Спящая красавица”, разработанная в Университете Миннесоты, предлагает новый подход к генетической модификации Т-клеток для использования человеком, который апробируется в MD Anderson для иммунотерапии.
Команда использовала “Спящую красавицу” для создания человеческих Т-клеток для экспрессии рецепторов, известных как химерные антигенные рецепторы (CAR), которые перенаправляли убивающий механизм Т-клеток. Т-клетки, отображающие нацеленные на CAR молекулы сахара в клеточных стенках Aspergillus, убивая гриб.
"Смертность, связанная с инвазивным Aspergillus, остается неприемлемо высокой, особенно у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток," сказал Контояннис. "Несмотря на то, что противогрибковые препараты доступны, собственная ослабленная иммунная система пациента и возникающая устойчивость к противогрибковым средствам ставят под угрозу эффективность препаратов. Существует острая необходимость в эффективных стратегиях повышения иммунитета для лечения оппортунистических грибковых инфекций у пациентов с глубокими и стойкими иммунными дефектами."
Купер сказал, что срочно необходимы новые подходы к лечению инвазивного Aspergillus. Поскольку использование CAR привело к успешному лечению пациентов со злокачественными опухолями B-клеток, его команда стремилась определить, можно ли разработать CAR для перенаправления специфичности T-клеток на грибок.
Система переноса генов “Спящей красавицы” получила свое название благодаря своей способности: "проснуться" определенные последовательности ДНК, известные как транспозон. Исследователи считают транспозон полезным средством для изменения ДНК внутри клеток человека. Спящая красавица использует транспозон в "вырезать и вставить" подход к перемещению генетического материала.
"Мы продемонстрировали новый подход к иммунотерапии Aspergillus, основанный на перенаправлении специфичности Т-клеток через CAR, который распознает углеводный антиген на клеточной стенке грибка," сказал Купер. "Т-клетками, экспрессирующими CAR, можно манипулировать способом, подходящим для применения человеком, что позволяет транслировать эту иммунологию в иммунотерапию."
Этот подход имеет значение для генетической модификации Т-клеток для нацеливания на углеводы и, таким образом, расширения их применения в исследовательском лечении патогенов, а также злокачественных новообразований.