В марте 2020 года тысячи ученых со всего мира объединились, чтобы ответить на насущный и сложный вопрос: какие генетические факторы влияют на то, почему у некоторых пациентов с COVID-19 развивается тяжелое, опасное для жизни заболевание, требующее госпитализации, а у других – умеренные симптомы или их отсутствие?
Подробное изложение их результатов на сегодняшний день, опубликованное в журнале Nature, выявляет 13 локусов или участков в геноме человека, которые сильно связаны с инфекцией или тяжелой формой COVID-19. Исследователи также определили причинные факторы, такие как курение и высокий индекс массы тела. Эти результаты получены в результате одного из крупнейших когда-либо проводившихся исследований ассоциаций по всему геному, в котором участвовали около 50000 пациентов с COVID-19 и два миллиона неинфицированных лиц из контрольной группы.
Полученные данные могут помочь определить цели для будущих методов лечения и продемонстрировать силу генетических исследований в изучении инфекционных заболеваний.
Эта глобальная инициатива под названием COVID-19 Host Genomics Initiative была основана в марте 2020 года Андреа Ганна, руководителем группы Института молекулярной медицины Финляндии (FIMM) Хельсинкского университета, и Марком Дали, директором FIMM и членом института в Институте молекулярной медицины Финляндии. Широкий институт Массачусетского технологического института и Гарварда. Эта инициатива превратилась в одно из самых масштабных совместных проектов в области генетики человека и в настоящее время включает более 3300 авторов и 61 исследование из 25 стран.
Бен Нил, содиректор Программы медицинской и популяционной генетики в Броуде и соавтор исследования, сказал, что, хотя вакцины обеспечивают защиту от инфекции, все еще есть существенные возможности для улучшения лечения COVID-19, что может получать информацию с помощью генетического анализа. Он добавил, что улучшение подходов к лечению может помочь сместить пандемию, которая потребовала больших остановок в большинстве стран мира, на эндемическое заболевание, которое более локализовано и присутствует на низких, но постоянных уровнях среди населения, во многом как грипп.
"Чем лучше мы лечим COVID-19, тем лучше медицинское сообщество сможет справиться с болезнью," он сказал. "Если бы у нас был механизм лечения инфекции и вывоза кого-либо из больницы, это радикально изменило бы нашу реакцию общественного здравоохранения."
Использование разнообразия
Для проведения анализа консорциум объединил клинические и генетические данные почти 50000 пациентов в своем исследовании, у которых был положительный результат теста на вирус, и 2 миллиона контрольных данных из многочисленных биобанков, клинических исследований и генетических компаний, напрямую ориентированных на потребителя, таких как 23andMe. Из-за большого количества данных, поступающих со всего мира, ученые смогли произвести статистически надежный анализ гораздо быстрее и с большим разнообразием популяций, чем любая отдельная группа могла бы провести самостоятельно.
Из 13 локусов, идентифицированных на данный момент командой, два имели более высокую частоту среди пациентов восточноазиатского или южноазиатского происхождения, чем среди пациентов европейского происхождения, что подчеркивает важность разнообразия в наборах генетических данных.
"Мы добились гораздо большего успеха, чем предыдущие усилия по отбору образцов генетического разнообразия, потому что мы предприняли согласованные усилия для охвата населения по всему миру," сказал Дэйли. "Я думаю, нам еще предстоит пройти долгий путь, но мы очень хорошо продвигаемся."
Команда выделила один из этих двух локусов, в частности, рядом с геном FOXP4, который связан с раком легких. Вариант FOXP4, связанный с тяжелой формой COVID-19, увеличивает экспрессию гена, предполагая, что ингибирование гена может быть потенциальной терапевтической стратегией. Другие локусы, связанные с тяжелой формой COVID-19, включали DPP9, ген, также участвующий в развитии рака легких и фиброза легких, и TYK2, который участвует в некоторых аутоиммунных заболеваниях.
Мари Ниеми, также из FIMM и ведущий аналитик исследования, говорит, что консорциум уделяет приоритетное внимание коммуникации, поскольку ученые анализируют данные, немедленно публикуя результаты на своем веб-сайте после того, как они были проверены на точность. Команда надеется, что их результаты могут указать путь к полезным мишеням для перепрофилированных лекарств.
По мере поступления исследователи будут продолжать изучать больше данных и обновлять свои результаты с помощью "Возникающие вопросы" формат в Nature. Они начнут изучать, что отличает "дальнобойщики", или пациенты, у которых симптомы COVID-19 сохраняются в течение нескольких месяцев, от других и продолжают выявлять дополнительные локусы, связанные с инфекцией и тяжелым заболеванием.
"Мы бы хотели получить в следующем году несколько очень конкретных терапевтических гипотез," Дэли сказал. "На самом деле, мы, скорее всего, еще долго будем рассматривать COVID-19 как серьезную проблему для здоровья. Любое терапевтическое средство, появившееся в этом году, например, в результате перепрофилирования существующего лекарства на основе четких генетических представлений, окажет большое влияние."
Новое пространство для генетики
Ганна подчеркнула, что ученые смогли найти надежные генетические сигналы благодаря их совместным усилиям, сплоченному духу обмена данными и прозрачности, а также срочности, которая приходит с осознанием того, что весь мир одновременно сталкивается с одной и той же угрозой. Он добавил, что генетики, которые регулярно работают с большими наборами данных, давно знают о преимуществах открытого сотрудничества. "Это только иллюстрирует, насколько лучше наука – насколько она идет быстрее и сколько еще мы открываем – когда мы работаем вместе," Ганна сказала.
Дейли, в свою очередь, восхищен тем, насколько ясными и интерпретируемыми их результаты были для генетиков. Он говорит, что выводы из этой работы были уникальными и потенциально могли изменить парадигму в области генетики человека, в которой преобладали исследования распространенных хронических заболеваний, редких генетических заболеваний и рака.
"Эти открытия были действительно информативными и заставили нас осознать, что в использовании генетики есть большой неиспользованный потенциал для понимания и потенциальной разработки методов лечения инфекционных заболеваний," Дэли сказал. "Я надеюсь, что это подает пример того, как мы можем применить подходы популяционной генетики к новому набору проблем, которые особенно важны в развивающихся странах мира."