Исследователи определили основную сеть сигнальных молекул, которая действует как "блок предохранителей" регулировать клеточные эффекты дефектного потока энергии при заболеваниях митохондриальной дыхательной цепи – разнообразном комплексе трудноизлечимых генетических энергетических расстройств. Используя эти знания, они показали, что никотиновая кислота, форма витамина B3, частично восстанавливает нормальное функционирование клеток, взятых у пациентов с митохондриальным заболеванием.
Исследование Детской больницы Филадельфии (CHOP) предполагает, что регуляторная сигнальная сеть может предложить общий путь для разработки эффективных, индивидуализированных методов лечения многих энергетических нарушений митохондрий.
Митохондрии – это крошечные биологические структуры, которые действуют как клеточные электростанции, извлекая энергию из питательных веществ для работы организма. При нарушении работы митохондрий они могут нарушить функцию потенциально любого органа по всему телу, часто ошеломляющим разнообразием способов. Митохондриальные заболевания могут иметь самые разные последствия и степень тяжести в разных тканях, начиная от слепоты и заканчивая непереносимостью физических упражнений и заканчивая смертью, часто с течением времени вызывая прогрессирующий хаос как у детей, так и у взрослых.
"Обнаружение общей клеточной реакции показывает, что в хаосе этих основных энергетических заболеваний существует определенный порядок," сказал руководитель исследования Марни Дж. Фальк, М.D., директор и лечащий врач клиники митохондриально-генетических заболеваний при ЧОП. "Выявление основных факторов, регулирующих проявления митохондриальной болезни, похоже на поиск неисправностей в бытовой электросистеме: вместо анализа проблем, которые могут возникнуть на каждой отдельной лампочке или плате переключателя, мы обнаружили центральную проблему в блоке предохранителей."
Фальк и его коллеги опубликовали сегодня свое исследование в журнале PLOS ONE.
Первичные митохондриальные заболевания напрямую нарушают функцию дыхательной цепи (ДЦ) – высококонсервативной последовательности химических реакций в митохондриях, которые генерируют энергию из кислорода и питательных веществ.
"Существуют сотни различных индивидуальных причин неисправности ДУ," сказал Фальк, "но мы определили общий клеточный ответ – интегрированную сигнальную сеть, чувствительную к питательным веществам, – которая распознает, когда поток энергии нарушается. Этот ответ изменяет множество биологических путей, и во многих тканях эти вторичные биохимические изменения фактически способствуют возникновению симптомов болезни."
Нарушение функции RC при митохондриальном заболевании может вызывать такие симптомы, как судороги, инсульты, слепота, сердечные заболевания, прогрессирующая мышечная слабость или уязвимость к инфекциям, среди других проблем. Лекарства не существует, и большинство современных методов лечения заболеваний RC в значительной степени неэффективны.
В текущем исследовании Фальк и его коллеги проанализировали клеточные реакции в линиях клеток скелетных мышц и кожи человека, обнаружив, что болезнь RC нарушает важные биологические пути, контролируемые несколькими основными сигнальными факторами: FOXO, PPAR, сиртуинами, AMPK и mTORC1. Все эти факторы являются неотъемлемыми компонентами сотовых сигнальных сетей, которые определяют доступность питательных веществ и регулируют рост.
"Хорошая новость нашего исследования заключается в том, что сигнальные пути, регулирующие реакцию организма на митохондриальные заболевания, уже хорошо известны по другим причинам," сказал Фальк. "Использование агента, который восстанавливает их коллективную активность в направлении более нормального функционирования, предлагает потенциальные методы лечения различных симптомов митохондриальной болезни RC."
Основываясь на предыдущих исследованиях ее команды на животных, показывающих, что препарат, снижающий уровень холестерина под названием пробукол, восстанавливает функцию почек на мышиной модели дефекта RC, Фальк и коллеги использовали X форму витамина B3, никотиновой кислоты, в своем текущем исследовании. Как и пробукол, никотиновая кислота, как известно, стимулирует сигнальный путь PPAR. Здесь они добавили никотиновую кислоту к линии клеток фибробластов, выращенной из кожи пациента с митохондриальным заболеванием, известным как синдром Ли, который вызывает инсульты у маленьких детей.
Результаты, по словам Фалька, были захватывающими. Никотиновая кислота нормализовала сигнальную активность не только в PPAR, но и через интегрированную сигнальную сеть, а также улучшила общее клеточное дыхание – способность клеток использовать кислород. "Несмотря на то, что лежащий в основе генетический дефект функции RC сохранился, мы смогли обратить вспять некоторые из его основных пагубных последующих эффектов на важнейшие клеточные функции, которые нарушены при многих разновидностях митохондриальных заболеваний."
Фальк предупредил, что еще предстоит проделать большую работу, в том числе исследования на животных моделях, чтобы определить, может ли это открытие в тканях пациента и культуре клеток привести к эффективным клиническим методам лечения. Но она добавила, "обнаружение центрального сигнального механизма, общего для очень разнообразных заболеваний RC, должно позволить исследователям лучше классифицировать тонкие различия в этом сигнальном ответе, чтобы понять подтипы митохондриального заболевания и разработать персонализированные методы лечения, которые восстанавливают определенные сигнальные изменения, выявленные у отдельных пациентов."